En undersøgelse af Fedratinib hos japanske forsøgspersoner med DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) - mellemliggende eller højrisiko primær myelofibrose (PMF), post-polycytæmi Vera myelofibrose (Post-PV MF) eller post-essentiel trombocytæmi myelofibrose (post-ET-myelofibrose) MF)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen er ≥ 20 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
2. Forsøgspersonen har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0, 1 eller 2
3. Forsøgspersonen har diagnosen primær myelofibrose (PMF) i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, eller diagnosen post-ET eller post-Polycythemia vera (PV) Myelofibrosis (MF) i henhold til IWG-MRT 2007-kriterierne, bekræftet af den seneste lokale patologirapport
4. Forsøgspersonen har et Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) Risikoscore på Intermediate-1 med symptom(er), Intermediate-2 eller High
5. Forsøgspersonen har en målbar splenomegali under screeningsperioden, som vist ved miltvolumen på ≥ 450 cm3 ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT)-scanning eller ved palpabel milt, der måler ≥ 5 cm under venstre kystmargin.

6. Emnet skal opfylde mindst et af følgende kriterier i (a eller b).

   Bemærk: Grunden til at afbryde ruxolitinib-behandlingen (manglende effekt og/eller intolerance osv.) og lægens beslutning om, hvorvidt undersøgelsesdeltagelsen er passende, skal noteres i case-rapportformularen:

   1. Tidligere modtaget ruxolitinib-behandling for PMF eller post-PV MF eller post-ET MF i mindst 14 dage (eksponering på < 14 dage er tilladt for forsøgspersoner, der ophørte med ruxolitinib på grund af intolerabilitet eller allergi).
   2. Har aldrig modtaget ruxolitinib-behandling og forventes at drage klinisk fordel af denne undersøgelsesdeltagelse baseret på undersøgelsens kliniske vurdering. Kun de forsøgspersoner, der tidligere har modtaget ruxolitinib-behandling, er kvalificerede til fase 1-delen af ​​undersøgelsen for at undgå at overvurdere tolerabiliteten af ​​fedratinib.
7. Forsøgspersonen skal have behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere behandling løst til grad 1 eller før behandlingsbaseline før start af sidste behandling før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen.
8. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
9. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

10. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) skal:

    1. Få 2 negative graviditetstests som bekræftet af investigator under screening før påbegyndelse af fedratinib-behandling. Hun skal acceptere igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt fedratinib-behandling. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.
    2. Enten forpligter du dig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedsbasis og kildedokumenteret) eller accepterer at bruge og være i stand til at overholde højeffektiv prævention** uden afbrydelse, -14 dage før start af forsøgsprodukt, under fedratinib-behandlingen (inklusive dosisafbrydelser) og i 30 dage efter seponering af fedratinib-behandlingen.
    3. Hvis du ammer, skal du acceptere at stoppe amningen før deltagelse i undersøgelsen og ikke at genoptage amningen i mindst 30 dage efter behandlingens afbrydelse af fedratinib-behandlingen.

    Bemærk: En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling eller amenoré) på grund af andre medicinske årsager udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

11. Et mandligt emne skal:

Praktiser ægte afholdenhed (som skal revideres på månedsbasis) eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens du deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 30 dage efter seponering af fedratinib , eller længere, hvis det kræves af lokale regler, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder).

Aftale om at bruge højeffektive præventionsmetoder, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på et Pearl-indeks på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt gennem hele studiet. Sådanne metoder omfatter kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention (oral), hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral), anbringelse af en intrauterin enhed, placering af et intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion og vasektomiseret partner.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:

   1. Blodplader < 50 x 109/L (uden blodpladetransfusion)
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 x 109/L
   3. Hvidt blodtal (WBC) > 100 x 109/L
   4. Myeloblaster ≥ 5 % i perifert blod
   5. Estimeret kreatininclearance < 30 ml/min (som estimeret ved Cockcroft-Gaults formel)
   6. Serumamylase eller lipase > 1,5 x øvre normalgrænse
   7. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3 x øvre normalgrænse (ULN)
   8. Total bilirubin > 1,5 x ULN, forsøgspersonens totale bilirubin mellem 1,5 - 3,0 x ULN er berettiget, hvis den direkte bilirubinfraktion er < 25 % af den totale bilirubin.
2. Forsøgspersonen er gravid eller ammende kvinde.
3. Person med tidligere splenektomi
4. Person med tidligere eller planlagt hæmatopoietisk stamcelletransplantation (SCT)
5. Person med tidligere encefalopati, herunder Wernicke encefalopati (WE)
6. Person med tegn eller symptomer på encefalopati, inklusive WE (f.eks. svær ataksi, øjenlammelse eller cerebellare tegn) uden dokumenteret udelukkelse af WE ved thiaminniveau og hjerne-MR
7. Person med thiaminmangel, defineret som thiaminniveauer i fuldblod under normalområdet ifølge institutionel standard og ikke påvist at være korrigeret før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen
8. Person med samtidig behandling med eller brug af farmaceutiske, naturlægemidler eller fødevarer, der vides at være stærke eller moderate inducere af Cytochrom P450 (CYP) 3A4 og dobbelte CYP2C19- og CYP3A4-hæmmere
9. Person på enhver kemoterapi, immunmodulerende lægemiddelbehandling (f.eks. thalidomid, interferon-alfa), anagrelid, immunsuppressiv terapi, systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Forsøgspersoner, der tidligere har været udsat for hydroxyurinstof (f.eks. Hydrea), kan blive optaget i undersøgelsen, så længe det ikke er blevet administreret inden for 14 dage før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen.
10. Person i behandling med myeloid vækstfaktor (f.eks. granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF]) inden for 14 dage før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen
11. Person med tidligere eksponering for andre JAK-hæmmere end ruxolitinib-behandling
12. Forsøgspersonen har fået ruxolitinib inden for 14 dage før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen
13. Person i behandling med aspirin med doser > 150 mg dagligt
14. Person med større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen
15. Person med diagnosen kronisk leversygdom (f.eks. kronisk alkoholisk leversygdom, autoimmun hepatitis, skleroserende kolangitis, primær biliær cirrhose, hæmokromatose, ikke-alkoholisk steatohepatitis)
16. Forsøgsperson med anden tidligere malignitet end den undersøgte sygdom, medmindre forsøgspersonen ikke har krævet behandling for maligniteten i mindst 3 år før påbegyndelse af fedratinib-behandling. Imidlertid kan personer med følgende historie/samtidige tilstande, der er blevet behandlet med succes, tilmelde sig: non-invasiv hudkræft, in situ livmoderhalskræft, carcinom in situ i brystet, tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumoren, noder, metastase [TNM] klinisk stadiesystem), eller er fri for sygdom og kun under hormonbehandling
17. Person med ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association Klassifikation 3 eller 4)

18. Seropositiv for og med tegn på aktiv virusinfektion med hepatitis B-virus (HBV)

    1. Forsøgspersoner, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative, men HB kerne antistof (HBcAb) positive eller HBsAb positive, er kvalificerede i tilfælde af HBV viralt deoxyribonukleosid (DNA) negativt
    2. Forsøgsperson, der havde HBsAg-positivt, men viste ikke-detekterbart viralt DNA i mindst 6 måneder før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen, hvor passende antiviral behandling skulle have været givet/overvejet for at forhindre HBV-reaktivering baseret på standardpraksis, er berettiget
    3. Personer, der er seropositive på grund af hepatitis B-virusvaccine, er kvalificerede

19. Seropositiv for og med aktiv virusinfektion med hepatitis C-virus (HCV)

    • Forsøgsperson, der havde hepatitis C, men ikke viser noget påvisbart HCV viralt ribonukleotid (RNA) i mindst 6 måneder før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen, er kvalificerede.

20. Bevis på human immundefektvirus (HIV) infektion.

21. Person med alvorlig aktiv infektion

    • Desuden, forsøgsperson med en historie med aktivt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infektion inden for 4 uger før screening, medmindre forsøgspersonen er tilstrækkeligt restitueret efter symptomer på coronavirus sygdom (COVID) og relaterede komplikationer efter investigatorens skøn, og efter en diskussion med Lægemonitoren.

22. Person med tilstedeværelse af enhver væsentlig gastrisk eller anden lidelse, der ville hæmme absorptionen af ​​oral medicin
23. Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge kapsler
24. Person med en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen
25. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis forsøgspersonen skulle deltage i undersøgelsen
26. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen
27. Person med deltagelse i enhver undersøgelse af et forsøgsmiddel (lægemiddel, biologisk, udstyr) inden for 30 dage før påbegyndelse af fedratinib-behandlingen
28. Person med en forventet levetid på mindre end 6 måneder fra den planlagte første dosis fedratinib.