Badanie Fedratinibu u Japończyków z DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) średniego lub wysokiego ryzyka, zwłóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (MF po PV) lub zwłóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET) MF)

Kryteria przyjęcia:

Osoby biorące udział w badaniu muszą spełniać następujące kryteria:

1. Uczestnik ma ≥ 20 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
2. Pacjent ma status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, 1 lub 2
3. U pacjenta zdiagnozowano pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. lub rozpoznano zwłóknienie szpiku (MF) po ET lub po czerwienicy prawdziwej (PV) zgodnie z kryteriami IWG-MRT 2007, potwierdzone przez najnowszy raport z lokalnej patologii
4. Pacjent ma Dynamiczny Międzynarodowy System Oceny Prognostycznej (DIPSS) Ocena ryzyka na poziomie Pośrednim-1 z objawami, Pośrednim-2 lub Wysokim
5. U pacjenta stwierdzono mierzalną splenomegalię w okresie badań przesiewowych, co wykazano na podstawie badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) o objętości śledziony ≥ 450 cm3 lub na podstawie wyczuwalnego w badaniu palpacyjnym śledziony mierzącej ≥ 5 cm poniżej lewego marginesu żebrowego.

6. Uczestnik musi spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów (a lub b).

   Uwaga: powód przerwania leczenia ruksolitynibem (brak skuteczności i/lub nietolerancja itp.) oraz decyzja lekarza co do zasadności udziału w badaniu należy odnotować w formularzu opisu przypadku:

   1. Wcześniej stosowane leczenie ruksolitynibem z powodu PMF lub po PV MF lub po ET MF przez co najmniej 14 dni (ekspozycja < 14 dni jest dopuszczalna u osób, które przerwały ruksolitynib z powodu nietolerancji lub alergii).
   2. Nigdy nie otrzymywali leczenia ruksolitynibem i oczekuje się, że na podstawie oceny klinicznej badacza odniosą korzyść kliniczną z udziału w tym badaniu.
7. Przed rozpoczęciem ostatniej terapii przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem pacjent musi mieć cofniętą toksyczność związaną z leczeniem z wcześniejszej terapii do stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego sprzed leczenia.
8. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
9. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

10. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) musi:

    1. Przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem należy mieć 2 negatywne testy ciążowe potwierdzone przez Badacza podczas badania przesiewowego. Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie trwania badania i po zakończeniu leczenia fedratynibem. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.
    2. Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (które należy sprawdzać co miesiąc i udokumentować źródło) albo zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji** i być w stanie jej przestrzegać bez przerwy, -14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu, podczas leczenia fedratynibem (włącznie z przerwami w podawaniu) oraz przez 30 dni po zakończeniu leczenia fedratynibem.
    3. Jeśli karmisz piersią, zgódź się na zaprzestanie karmienia piersią przed udziałem w badaniu i niewznawianie karmienia piersią przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia fedratynibem.

    Uwaga: Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) wystąpiła kiedyś pierwsza miesiączka, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie przeszła naturalnie okresu pomenopauzalnego (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym lub brak miesiączki). z innych powodów medycznych nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek czasie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

11. Mężczyzna musi:

Przestrzegaj prawdziwej abstynencji (którą należy sprawdzać co miesiąc) lub zgódź się na używanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez co najmniej 30 dni po odstawieniu fedratynibu lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

Prawdziwa abstynencja jest akceptowalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

Zgoda na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, które pojedynczo lub w połączeniu skutkują wskaźnikiem niepowodzeń według wskaźnika Pearla poniżej 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo przez cały czas trwania badania. Takie metody obejmują złożoną (zawierającą estrogen i progestagen) antykoncepcję hormonalną (doustną), antykoncepcję hormonalną zawierającą wyłącznie progestagen związaną z hamowaniem owulacji (doustną), umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej, umieszczenie wewnątrzmacicznego systemu uwalniającego hormony, obustronną niedrożność jajowodów oraz partner po wazektomii.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

1. Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

   1. Płytki krwi < 50 x 109/l (bez transfuzji płytek krwi)
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/l
   3. Liczba białych krwinek (WBC) > 100 x 109/l
   4. Mieloblasty ≥ 5 % we krwi obwodowej
   5. Szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min (oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   6. Amylaza lub lipaza w surowicy > 1,5 x górna granica normy
   7. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3 x górna granica normy (GGN)
   8. Bilirubina całkowita > 1,5 x ULN, bilirubina całkowita pacjenta między 1,5 a 3,0 x ULN są kwalifikowane, jeśli frakcja bilirubiny bezpośredniej wynosi < 25% bilirubiny całkowitej.
2. Podmiotem jest kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
3. Pacjent po wcześniejszej splenektomii
4. Pacjent po wcześniejszym lub planowanym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT)
5. Pacjent z encefalopatią w wywiadzie, w tym encefalopatią Wernickego (WE)
6. Osoba z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi encefalopatii, w tym WE (np. ciężka ataksja, porażenie gałki ocznej lub objawy móżdżkowe) bez udokumentowanego wykluczenia WE na podstawie poziomu tiaminy i MRI mózgu
7. Pacjent z niedoborem tiaminy, zdefiniowanym jako poziom tiaminy w pełnej krwi poniżej normy zgodnie ze standardami instytucji i niewykazano, że został skorygowany przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem
8. Jednoczesne leczenie lub stosowanie środków farmaceutycznych, ziołowych lub żywności, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 oraz podwójnymi inhibitorami CYP2C19 i CYP3A4
9. Poddawany chemioterapii, lekom immunomodulującym (np. talidomid, interferon-alfa), anagrelidowi, terapii immunosupresyjnej, ogólnoustrojowym kortykosteroidom > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnym. Pacjenci, którzy mieli wcześniej kontakt z hydroksymocznikiem (np. Hydrea) w przeszłości, mogą zostać włączeni do badania, o ile nie został on podany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem.
10. Pacjent leczony szpikowym czynnikiem wzrostu (np. czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem
11. Pacjent z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor(y) JAK inny niż leczenie ruksolitynibem
12. Pacjent otrzymał ruksolitynib w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem
13. Podmiot leczony aspiryną w dawkach > 150 mg na dobę
14. Pacjent poddawany poważnej operacji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem
15. Pacjent z rozpoznaną przewlekłą chorobą wątroby (np. przewlekłą alkoholową chorobą wątroby, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, pierwotną marskością żółciową wątroby, hemochromatozą, niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby)
16. Pacjent z wcześniejszym nowotworem złośliwym innym niż choroba badana, chyba że pacjent nie wymagał leczenia nowotworu złośliwego przez co najmniej 3 lata przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem. Jednakże pacjentka z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi, pod warunkiem pomyślnego leczenia, może zostać zarejestrowana: nieinwazyjny rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak in situ piersi, przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu guza, węzłów chłonnych, przerzutów [TNM] klinicznego stopnia zaawansowania) lub jest wolny od choroby i leczony wyłącznie hormonalnie
17. Pacjent z niekontrolowaną zastoinową niewydolnością serca (klasyfikacja 3 lub 4 według New York Heart Association)

18. Seropozytywna i z dowodami aktywnego zakażenia wirusowego wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

    1. Osoby z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B, ale dodatnie na obecność przeciwciał rdzeniowych HB (HBcAb) lub dodatnie na obecność HBsAb kwalifikują się w przypadku negatywnego wyniku dezoksyrybonukleozydu (DNA) wirusa HBV
    2. Pacjenci, u których HBsAg był dodatni, ale u których wykazano niewykrywalne wirusowe DNA przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem, w przypadku gdy należy zastosować/rozważyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe w celu zapobieżenia reaktywacji HBV zgodnie ze standardową praktyką, kwalifikują się
    3. Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, kwalifikują się

19. Seropozytywna i z aktywną infekcją wirusową wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

    • Kwalifikuje się pacjent, który chorował na wirusowe zapalenie wątroby typu C, ale nie wykazywał wykrywalnego rybonukleotydu (RNA) wirusa HCV przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem.

20. Dowody zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

21. Podmiot z poważną aktywną infekcją

    • Dodatkowo, osoba z historią aktywnego zakażenia koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) w wywiadzie w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, chyba że osoba odpowiednio wyzdrowiała z objawów choroby koronawirusowej (COVID) i powiązanych powikłań według uznania badacza, oraz po dyskusji z Monitorem Medycznym.

22. Pacjent z obecnością jakiegokolwiek istotnego zaburzenia żołądkowego lub innego, które mogłoby hamować wchłanianie leków doustnych
23. Podmiot nie jest w stanie połknąć kapsułki
24. Uczestnik z jakimkolwiek istotnym stanem medycznym, nieprawidłowościami laboratoryjnymi lub chorobą psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu
25. Uczestnik ma jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli uczestnik miałby uczestniczyć w badaniu
26. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania
27. Pacjent z udziałem w jakimkolwiek badaniu czynnika badanego (leku, leku biologicznego, urządzenia) w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem
28. Pacjent, u którego oczekiwana długość życia wynosi mniej niż 6 miesięcy od planowanej pierwszej dawki fedratynibu.