Důkladná QT studie k vyhodnocení ampreloxetinu u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas.
2. Subjektem je zdravý, nekuřácký muž nebo žena ve věku 18 až 55 let při screeningu.

3. Subjekt musí být ochoten dodržovat následující těhotenská opatření:

   • Ženské subjekty musí být buď v neplodném věku, nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.
   • Muži (s partnerkami ve fertilním věku) musí během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku používat přijatelnou antikoncepci.
   • Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka nebo spermie během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studované medikace.
4. Subjekt má BMI 18,0 až 30,0 kg/m2 včetně a hmotnost alespoň 55 kg při screeningu.
5. Subjekt má normální krevní tlak (BP) a HR, měřeno po odpočinku vsedě nebo vleže po dobu přibližně 5 minut. Normální TK je definován jako 90 až 140 mmHg systolický a 50 až 90 mmHg diastolický. Normální srdeční frekvence je definována jako 45 až 99 tepů za minutu (bpm) při screeningu a v den -2.
6. Subjekt je schopen dobře komunikovat se zkoušejícím a dodržovat studijní postupy, požadavky a omezení.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má jakékoli klinicky relevantní abnormality, jak určil zkoušející, v laboratorních výsledcích při screeningu nebo v den -2. S výjimkou následujících klinických laboratorních hodnocení mimo uvedený rozsah:

   • hemoglobin <13,0 g/dl (muži) nebo <11,5 g/dl (ženy),
   • hematokrit <38 % (muži) nebo <32 % (ženy),
   • draslík <3,5 mEq/l,
   • hořčík <1,9 mg/dl, nebo
   • vápník <8,5 mg/dl
2. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), protilátky proti viru hepatitidy A (HAV) (anti-HAV: IgG i IgM pozitivní, IgG pozitivní při absenci IgM pozitivní je přijatelný), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), nebo protilátka proti viru hepatitidy C (HCV).

3. Do 4 týdnů od screeningu a do 1. dne subjekt:

   1. Potvrzená infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) těžkého akutního respiračního syndromu (COVID-19) (test RT-PCR pozitivní), NEBO
   2. Podezření na infekci SARS-CoV-2 (klinické příznaky bez zdokumentovaných výsledků testů), pokud nemá negativní RT-PCR test na SARS-CoV-2 alespoň dva týdny po vymizení příznaků a zůstává asymptomatický do 1. dne, NEBO
   3. Blízký kontakt s osobou se známou nebo suspektní infekcí SARS-CoV-2, pokud nemá negativní RT-PCR test na SARS-CoV-2 alespoň dva týdny po kontaktu a zůstává asymptomatická až do 1. dne.
4. Subjekt má předchozí anamnézu infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu, cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, osobní nebo známou rodinnou anamnézu vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo známou rodinnou anamnézu náhlého úmrtí s neznámou příčinou před dosažením věku z 50, kardiostimulátor nebo implantabilní kardioverter defibrilátor, zavedení srdečního nebo mozkového stentu nebo angioplastika nebo klinicky významné onemocnění srdečních chlopní.
5. Subjekt má v anamnéze ortostatickou hypotenzi nebo ortostatickou tachykardii nebo v anamnéze závratě, točení hlavy nebo mdloby nebo pocit mdloby při postavení, sekundární k autonomnímu selhání nebo jinému chronickému kardiovaskulárnímu stavu.
6. Subjekt má důkaz nebo anamnézu klinicky významných alergických (kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době podávání), hematologických, endokrinních, plicních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, jaterních, psychiatrických nebo neurologických onemocnění.
7. Subjekt má v anamnéze hypersenzitivitu na léky (včetně moxifloxacinu, příbuzných sloučenin nebo pomocných látek) s klinicky významnou reakcí nebo jakoukoli klinicky významnou hypersenzitivitou.
8. Subjekt má jakýkoli stav, který může ovlivnit vstřebávání léku (např. předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu, včetně odstranění částí žaludku, střev, jater, žlučníku [včetně cholecystektomie] nebo slinivky břišní, ale s výjimkou procedur, jako je apendektomie a oprava kýly) .
9. Subjekt se během 30 dnů (nebo 5 poločasů zkoušeného léčiva, podle toho, co je delší) před screeningem účastnil jiné klinické studie hodnoceného léku nebo zdravotnického prostředku, nebo se v současné době účastní jiné studie hodnoceného léku nebo zdravotnického prostředku .
10. Subjekt není ochoten zdržet se požití kofeinu nebo produktů obsahujících xantin (např. čaj, káva, čokoláda, cola atd.) počínaje 48 hodinami před přijetím na CRU v den -2, dokud nebude odebrán konečný PK vzorek.
11. Subjekt není ochoten abstinovat od alkoholu počínaje 48 hodinami před přijetím na CRU v den -2, dokud nebude odebrán konečný vzorek PK.
12. Subjekt měl anamnézu zneužívání drog (v posledních 3 letech) nebo pozitivní screening na zneužívání drog nebo alkoholu při screeningu nebo v den -2.
13. Subjekt měl v anamnéze konzumaci alkoholu během 6 měsíců před screeningem, definovaný jako průměrný týdenní příjem >14 jednotek pro muže nebo >10 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 odměrka (25 ml) lihovin.
14. Subjekt užívá nebo užil výrobky obsahující tabák (např. cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák atd.) během 6 měsíců před screeningem nebo má pozitivní výsledek na kotinin při screeningu nebo v den -2 a není ochoten abstinovat od tabáku obsahující produkty až do sledování.
15. Subjekt zkonzumoval grapefruit (nebo sevillské pomeranče) a/nebo grapefruitovou šťávu nebo jídlo obsahující grapefruit (nebo sevillské pomeranče [např. pomerančová marmeláda]) během 14 dnů před přijetím do CRU v den -2 a není ochoten se zdržet konzumace tyto položky, dokud nebude odebrán konečný vzorek PK.
16. Subjekt zkonzumoval jiné ovocné šťávy do 48 hodin před přijetím na CRU v den -2 a není ochoten se těchto položek zdržet, dokud nebude odebrán konečný vzorek PK.
17. Subjekt zkonzumoval brukvovitou zeleninu (např. kapustu, brokolici, řeřichu, límcovou zeleninu, kedlubny, růžičkovou kapustu a hořčici) nebo grilované maso během 7 dnů před přijetím do CRU v den -2 a není ochoten se těchto položek zdržet dokud nebude odebrán konečný vzorek PK.
18. Subjekt není ochoten zdržet se jakéhokoli namáhavého fyzického cvičení (jako je silový trénink, aerobik) 24 hodin před přijetím na CRU v den -2, dokud nebude odebrán konečný vzorek PK.
19. Subjekt má akutní onemocnění (gastrointestinální onemocnění, infekci [např. chřipku] nebo známý zánětlivý proces) při screeningu nebo během 2 týdnů před přijetím na CRU v den 2.
20. Subjekt užívá jakýkoli lék na předpis nebo volně prodejné léky, včetně bylinek nebo rutinních vitamínů nebo minerálů, během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před přijetím na CRU v den -2 nebo subjekt vyžaduje další užívání lék na předpis nebo volně prodejný lék během účasti ve studii.
21. Subjekt daroval krev nebo měl ztrátu krve více než 400 ml nebo krevních složek během 8 týdnů před screeningem nebo plánuje darovat krev během studie.
22. Subjekt má klinicky signifikantní abnormální screeningové EKG indikující atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně nebo jedno nebo více z následujících: QRS >110 ms, QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >440 ms (muži a ženy), PR interval >200 msec.
23. Subjekt má podle názoru zkoušejícího jakékoli významné morfologické změny jiné než drobné nespecifické změny T vlny, včetně plochých T vln ve spodních svodech, které jsou zkoušejícím interpretovány tak, že interferují s QT analýzou nebo jsou klinicky významné.
24. Subjekt má známou přecitlivělost na léky podobné ampreloxetinu nebo pomocné látky obsažené v ampreloxetinu.
25. Subjekt se již dříve účastnil studie pro ampreloxetin.
26. Subjekt prokázal v minulosti celoživotní sebevražedné myšlenky a/nebo sebevražedné chování, jak je uvedeno v C-SSRS (základní/screeningová verze), subjekt by měl být hodnocen hodnotitelem z hlediska rizika sebevraždy a vhodnosti subjektu pro zařazení do studie.
27. Subjekt, který je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodného pro tuto studii nebo trpí jakýmkoli stavem, který by zkresloval nebo narušoval hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti nebo farmakokinetiky zkoumaného léku nebo bránil dodržování protokolu studie .