Gründliche QT-Studie zur Bewertung von Ampreloxetin bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Das Subjekt ist ein gesunder, nicht rauchender Mann oder eine gesunde Nichtraucherin im Alter von 18 bis 55 Jahren beim Screening.

3. Das Subjekt muss bereit sein, die folgenden Vorsichtsmaßnahmen für die Schwangerschaft einzuhalten:

   • Weibliche Probanden müssen entweder im gebärfähigen Alter sein oder im gebärfähigen Alter während der Studie und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
   • Männliche Probanden (mit Partnern im gebärfähigen Alter) müssen während der Studie und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine akzeptable Verhütung anwenden.
   • Die Probanden müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation keine Eizellen oder Spermien zu spenden.
4. Das Subjekt hat einen BMI von 18,0 bis 30,0 kg/m2, einschließlich, und ein Gewicht von mindestens 55 kg beim Screening.
5. Das Subjekt hat normalen Blutdruck (BP) und HF, gemessen nach etwa 5 Minuten Ruhe im Sitzen oder in Rückenlage. Normaler Blutdruck ist definiert als 90 bis 140 mmHg systolisch und 50 bis 90 mmHg diastolisch. Normale HF ist definiert als 45 bis 99 Schläge pro Minute (bpm) beim Screening und Tag -2.
6. Der Proband ist in der Lage, gut mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und die Studienverfahren, Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. - Das Subjekt hat klinisch relevante Anomalien, wie vom Prüfarzt festgestellt, in den Laborergebnissen beim Screening oder Tag -2. Mit Ausnahme der folgenden klinischen Laboruntersuchungen außerhalb des angegebenen Bereichs:

   • Hämoglobin < 13,0 g/dL (Männer) oder < 11,5 g/dL (Frauen),
   • Hämatokrit < 38 % (Männer) oder < 32 % (Frauen),
   • Kalium < 3,5 mEq/l,
   • Magnesium <1,9 mg/dL, oder
   • Kalzium < 8,5 mg/dl
2. Positive Ergebnisse beim Screening auf Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis-A-Virus (HAV)-Antikörper (anti-HAV: sowohl IgG- als auch IgM-positiv, IgG-positiv in Abwesenheit von IgM-positiv ist akzeptabel), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper.

3. Innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening und bis zum 1. Tag hat das Subjekt:

   1. Bestätigte Infektion mit Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms (COVID-19) (Test RT-PCR positiv), ODER
   2. Verdacht auf SARS-CoV-2-Infektion (klinische Merkmale ohne dokumentierte Testergebnisse), es sei denn, es liegt mindestens zwei Wochen nach Abklingen der Symptome ein negativer RT-PCR-Test für SARS-CoV-2 vor, und er bleibt bis Tag 1 asymptomatisch ODER
   3. Enger Kontakt mit einer Person mit bekannter oder vermuteter SARS-CoV-2-Infektion, es sei denn, sie weist mindestens zwei Wochen nach dem Kontakt einen negativen RT-PCR-Test auf SARS-CoV-2 auf und bleibt bis Tag 1 asymptomatisch.
4. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte einen Myokardinfarkt, ein akutes Koronarsyndrom, einen zerebrovaskulären Unfall, eine vorübergehende ischämische Attacke, eine ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, eine persönliche oder bekannte Familienanamnese des angeborenen langen QT-Syndroms oder eine bekannte Familienanamnese eines plötzlichen Todes mit unbekannter Ursache vor dem Alter von 50, ein Herzschrittmacher oder implantierbarer Kardioverter-Defibrillator, eine kardiale oder zerebrale Stent-Platzierung oder Angioplastie oder eine klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
5. - Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von orthostatischer Hypotonie oder orthostatischer Tachykardie oder eine Vorgeschichte von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht oder ein Gefühl von Ohnmacht beim Aufstehen, sekundär zu autonomem Versagen oder einer anderen chronischen kardiovaskulären Erkrankung.
6. Das Subjekt hat Anzeichen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten allergischen (außer unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung), hämatologischen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen.
7. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel (einschließlich Moxifloxacin, verwandte Verbindungen oder Hilfsstoffe) mit einer klinisch signifikanten Reaktion oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeiten.
8. Das Subjekt hat einen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. frühere Operationen am Gastrointestinaltrakt, einschließlich der Entfernung von Teilen des Magens, des Darms, der Leber, der Gallenblase [einschließlich Cholezystektomie] oder der Bauchspeicheldrüse, aber ausgenommen Verfahren wie Appendektomie und Hernienreparatur) .
9. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist) vor dem Screening an einer anderen klinischen Studie eines Prüfpräparats oder Medizinprodukts teilgenommen oder nimmt derzeit an einer anderen Studie eines Prüfpräparats oder Medizinprodukts teil .
10. Das Subjekt ist nicht bereit, auf die Einnahme von koffein- oder xanthinhaltigen Produkten (z. B. Tee, Kaffee, Schokolade, Cola usw.) ab 48 Stunden vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 zu verzichten, bis die letzte PK-Probe entnommen wurde.
11. Der Proband ist nicht bereit, ab 48 Stunden vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 auf Alkohol zu verzichten, bis die letzte PK-Probe entnommen wurde.
12. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (in den letzten 3 Jahren) oder einen positiven Screening auf Drogenmissbrauch oder Alkohol beim Screening oder am Tag -2.
13. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholkonsum, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 14 Einheiten für Männer oder > 10 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
14. Das Subjekt verwendet oder hat tabakhaltige Produkte (z. B. Zigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak usw.) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening verwendet oder hat beim Screening oder am Tag -2 ein positives Cotinin-Ergebnis und ist nicht bereit, auf Tabak zu verzichten mit Produkten bis zur Nachverfolgung.
15. Das Subjekt hat Grapefruit (oder Sevilla-Orangen) und/oder Grapefruitsaft oder Lebensmittel, die Grapefruit (oder Sevilla-Orangen [z. B. Orangenmarmelade]) enthalten, innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 konsumiert und ist nicht bereit, auf den Konsum zu verzichten diese Gegenstände, bis die endgültige PK-Probe entnommen wurde.
16. Das Subjekt hat innerhalb von 48 Stunden vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 andere Fruchtsäfte konsumiert und ist nicht bereit, auf diese Produkte zu verzichten, bis die endgültige PK-Probe entnommen wurde.
17. Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 Kreuzblütlergemüse (z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Blattkohl, Kohlrabi, Rosenkohl und Senfgrün) oder gegrilltes Fleisch konsumiert und ist nicht bereit, auf diese Produkte zu verzichten bis die endgültige PK-Probe entnommen wurde.
18. Der Proband ist nicht bereit, 24 Stunden vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 auf anstrengende körperliche Übungen (wie Krafttraining, Aerobic) zu verzichten, bis die letzte PK-Probe entnommen wurde.
19. Das Subjekt hat eine akute Krankheit (Magen-Darm-Erkrankung, Infektion [z. B. Influenza] oder bekannter Entzündungsprozess) beim Screening oder innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die CRU an Tag 2.
20. Das Subjekt verwendet verschreibungspflichtige Medikamente oder rezeptfreie Medikamente, einschließlich Kräuter oder routinemäßige Vitamine oder Mineralien, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Aufnahme in die CRU an Tag -2 oder das Subjekt benötigt die fortgesetzte Verwendung von a verschreibungspflichtige Medikamente oder rezeptfreie Medikamente während der Studienteilnahme.
21. Der Proband hat innerhalb der 8 Wochen vor dem Screening Blut gespendet oder einen Blutverlust von mehr als 400 ml oder Blutkomponenten erlitten oder plant, während der Studie Blut zu spenden.
22. Der Proband hat ein klinisch signifikantes abnormales Screening-EKG, das auf einen atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades oder einen oder mehrere der folgenden Punkte hinweist: QRS > 110 ms, QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 440 ms (Männer und Frauen), PR Intervall >200 ms.
23. Der Proband hat andere signifikante morphologische Veränderungen als geringfügige unspezifische T-Wellen-Veränderungen nach Meinung des Prüfarztes, einschließlich flacher T-Wellen in den unteren Ableitungen, die vom Prüfarzt so interpretiert werden, dass sie die QT-Analyse stören oder klinisch signifikant sind.
24. Das Subjekt hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Medikamente, die Ampreloxetin oder in Ampreloxetin enthaltenen Hilfsstoffen ähneln.
25. Der Proband hat zuvor an einer Studie für Ampreloxetin teilgenommen.
26. Das Subjekt hat eine Geschichte von lebenslangen Selbstmordgedanken und / oder suizidalem Verhalten gezeigt, wie in der C-SSRS (Baseline / Screening-Version) beschrieben. Das Subjekt sollte vom Bewerter auf Suizidrisiko und die Eignung des Subjekts für die Aufnahme in die Studie bewertet werden.
27. Proband, der aus irgendeinem Grund vom Prüfer als ungeeignet für diese Studie erachtet wird oder an einem Zustand leidet, der die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit oder Pharmakokinetik des Prüfpräparats verwirren oder beeinträchtigen oder die Einhaltung des Studienprotokolls verhindern würde .