Neuromodulace myšlenkového putování v depresi

Síť výchozího režimu (DMN) je síť strukturálně a funkčně propojených oblastí mozku, která byla poprvé identifikována během „pasivních“ stavů. Od jeho počátečního objevu se konceptualizace DMN postupem času vyvíjela; DMN je nyní spojena s řadou kognitivních procesů vyššího řádu, jako jsou spontánní, samostatně generované myšlenky (tj. bloudění myslí) a přemýšlení o sobě v minulosti, budoucnosti a ve vztahu k ostatním. Vzhledem k zapojení DMN do kognice vědci zkoumali její roli v psychiatrických poruchách spojených s kognitivními problémy, jako je hlavní depresivní porucha (MDD).

MDD je porucha nálady, při které lidé zažívají přetrvávající negativní náladu nebo ztrátu zájmu nebo potěšení, myšlenky na bezcennost a vinu a/nebo sebevražedné myšlenky. Většina literatury naznačuje, že aktuálně depresivní jedinci mají zvýšenou funkční konektivitu DMN v klidovém stavu v klidu a větší aktivaci DMN při zpracování negativních podnětů. Výzkumníci navrhli, že tato hyperaktivita DMN odráží tendenci depresivních jedinců zapojit se do negativního poznání, jako je maladaptivní bloudění mysli (tj. myšlenka nepodstatná pro úkol, když se předpokládá, že se jednotlivci soustředí na úkol) a přežvykování (tj. negativní, opakující se myšlení zaměřené na sebe). Toulání myslí je obecně spojeno s neštěstím. Ruminace je spojena s udržením současné depresivní epizody a je prediktorem budoucích depresivních epizod. Proto by změna těchto forem negativního poznání prostřednictvím modulace aktivity DMN mohla být přínosem pro jedince s MDD.

Jedním ze způsobů modulace aktivity DMN je použití mozkové stimulace. Vyšetřovatelé již dříve použili transkraniální stimulaci přímého proudu (tDCS) v oblasti mozku DMN k dosažení malého, ale významného snížení chování při toulání mysli ve vzorku komunity. Nicméně tDCS má nízkou prostorovou specifitu a neuroimaging nebylo použito k určení, zda tDCS skutečně měnilo toulání mysli změnami v aktivitě DMN. Nízkointenzivní zaostřená ultrazvuková pulsace (LIFUP) je nová neinvazivní metoda stimulace mozku, která má vysokou prostorovou specifitu, na rozdíl od jiných neinvazivních metod mozkové stimulace, jako je transkraniální magnetická stimulace (TMS) a tDCS. Konkrétně může LIFUP dodat akustickou energii do oblasti mozku o průměru několika milimetrů. Tato metoda byla aplikována na thalamus k obnovení vědomí pacientů ve stavech s minimálním vědomím a vyšetřovatelé tuto metodu použili v mnoha IRB schválených studiích aplikovaných na amygdalu, ventrální striatum a entorinální kortex.

Konkrétní cíle:

Specifickým cílem této navrhované studie je prozkoumat proveditelnost a terapeutický potenciál LIFUP při změně negativní kognice u deprese. Konkrétně budou vyšetřovatelé studovat, zda modulace aktivity DMN může změnit maladaptivní bloudění myslí. Vyšetřovatelé předpokládají, že DOWN-modulace zadní cingulární kůry (PCC), klíčového uzlu DMN, sníží funkční konektivitu, perfuzi a aktivaci klidového stavu DMN během kognitivně-afektivní úlohy (popis níže). Vyšetřovatelé také předpokládají, že DOWN-modulace PCC bude spojena se sníženým blouděním mysli a zvýšenou všímavostí. Nakonec vyšetřovatelé předpokládají, že opak bude pravdou pro UP-modulaci PCC.

Výběr předmětu:

Bude přijato dvacet účastníků (n = 40 zdravých kontrol, n = 40 jedinců s MDD) ve věku 18-64 let. K určení způsobilosti bude použit strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy DSM-5, výzkumná verze (SCID-5-RV)10.

Přihláška předmětu:

Účastníci budou náborováni prostřednictvím e-mailových oznámení na MGH, příspěvků na univerzitní weby a letáků (viz přiložený leták) zveřejněných na MGH a v komunitě (např. komunitní centra, veřejné knihovny, kavárny, restaurace a prádelny). Bude proveden telefonický screening, aby se účinně potvrdila pravděpodobnost, že subjekty splní kritéria pro zařazení a vyloučení, než se zaváže čas pro další hodnocení způsobilosti.

Před provedením jakýchkoli protokolárních postupů bude získán informovaný souhlas. Dokument informovaného souhlasu bude použit k jednoduchému vysvětlení rizik a přínosů účasti ve studii pro subjekt. Povaha studie bude subjektu plně vysvětlena PI, spoluřešiteli nebo speciálně vyškolenými studijními pracovníky. Subjekt bude vyzván, aby kladl otázky týkající se jeho účasti ve studii a subjektu může trvat tolik času, kolik bude považovat za nutné, aby zvážil svou účast ve studii, stejně jako konzultace s rodinnými příslušníky nebo jejich lékaři. Účast v této studii je dobrovolná a subjekty mohou ze studie kdykoli odstoupit. Dokumenty informovaného souhlasu schválené IRB budou podepsány a opatřeny datem subjektem a osobou, která souhlas získává.

Studijní postupy:

Po poskytnutí informací o studii a získání informovaného souhlasu schváleného IRB účastníci absolvují až pět studijních návštěv v pěti různých dnech.

Návštěva 1 (až 1 hodina):

Účastníkům, kteří jsou přijati jako zdravé kontroly, bude podán SCID-5-RV, aby se zjistilo, zda účastník nemá v současné nebo minulé anamnéze nějaké psychiatrické poruchy. Účastníkům, kteří jsou přijati jako jedinci s MDD, bude podán SCID-5-RV, aby se zjistilo, zda účastník splňuje kritéria pro aktuální diagnózu MDD. Účastníci budou vyloučeni z dalších studijních postupů, pokud nesplní výše popsaná kritéria.

Návštěva 2 (do 1 hodiny):

Účastníci vyplní dotazníky hodnotící příznaky deprese, úzkost, všímavost a přežvykování.

Po vyplnění dotazníků si účastníci procvičí kognitivní úkol, který budou provádět na MRI skeneru. Účastníci dokončí úkol sebeatribuce (Ghaznavi, Chou, Dougherty a Nierenberg, 2023). Účastníci uvidí řadu charakteristických přídavných jmen a budou požádáni, aby posoudili, zda se na ně daný rys osobnosti vztahuje (tj. stiskněte tlačítko označující „Já“ nebo „Ne já“). Tento úkol použila naše laboratoř k posouzení kognice a aktivace DMN u bipolární poruchy.

Po dokončení úlohy na cvičném počítači účastníci vyplní formulář Bezpečnost screeningu MR. Po potvrzení, že účastník nemá kontraindikace MRI, bude skenován pomocí 3 Tesla Siemens MRI skeneru v Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging. Na začátku odebereme strukturální sken T1 MEMPRAGE, sken klidového stavu závislý na hladině kyslíku v krvi (BOLD), sken označený arteriální rotací (ASL) a funkční MRI sken BOLD spárovaný s úkolem (popsaný výše). Účastníci poté odejdou z MRI skeneru a budou požádáni, aby během úkolu zpětně informovali o svých myšlenkách. Účastníci během této návštěvy neobdrží LIFUP.

Návštěvy 3 a 4 (až 3,5 hodiny každá; s odstupem 1 týdne):

Při návštěvě 3 a 4 účastníci vyplní stejné dotazníky (popsané v návštěvě 2). K posouzení subjektivního prožívání LIFUP a jeho účinků na náladu účastníci ohodnotí svou negativní a pozitivní náladu na vizuálních analogových škálách a také vyplní 11faktorový dotazník o změněných stavech vědomí (ASC) po LIFUP.

Účastníci budou znovu skenováni se stejnými sekvencemi MRI a dokončí stejný počítačový úkol popsaný v Návštěvě 2, před a po LIFUP.

LIFUP sonikace:

Účastníci budou vybaveni zařízením LIFUP, BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corporation). Snímač bude umístěn na hlavu pomocí orientačních bodů a bude zacílen na shluk v PCC, který byl aktivován během počítačové úlohy v Návštěvě 2. Účastníci poté obdrží buď aktivní nebo falešnou DOWN modulaci (frekvence opakování pulzu = 10 Hz, pulz -Šířka = 0,5 ms, Pracovní cyklus = 5 %, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). Objednávka bude vyvážena napříč subjekty. Sonikace budou dodány v blokovém provedení 30 sekund zapnuto, 30 sekund vypnuto, v celkové délce 10 minut. Stejné parametry LIFUP používáme v jiných studiích LIFUP schválených IRB (protokol IRB #2019P000562 a protokol IRB #2019P001458) a tyto parametry byly bezpečně použity na jiných pracovištích výzkumných spolupracovníků na UCLA a MUSC. Pro falešnou sonikaci se s převodníkem použije gelová podložka, která absorbuje ultrazvuk, aby ultrazvuk neprošel lebkou a do mozku. Pro aktivní sonikaci bude s měničem použita gelová podložka, která umožňuje přenos ultrazvukových vln. Tyto gelové polštářky vypadají identicky; tato studie bude dvojitě zaslepená, kde pracovníci studie nebudou vědět, který gelový polštářek odpovídal aktivnímu nebo simulovanému LIFUP.

Návštěva 5 (až 1 hodina; s odstupem 1 týden po návštěvě 4):

Během této návštěvy účastníci vyplní stejné dotazníky (popsané v Návštěvě 2).

Biostatistická analýza:

Data fMRI během úlohy budou analyzována pomocí softwaru SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londýn, Velká Británie). Jednotlivá data na úrovni subjektu budou korigována v čase řezu, znovu zarovnána a rozbalena, společně registrována do strukturních obrazů jednotlivce, normalizována a vyhlazena. Pro LIFUP cílení budou vytvořeny kontrastní snímky první úrovně k identifikaci aktivace BOLD v PCC během sebehodnocení. Pro studium účinků LIFUP budou vytvořeny kontrastní snímky první úrovně, které budou porovnávat aktivaci TUČNÉHO TUČENÍ během úlohy před a po LIFUP. Tyto kontrastní obrazy budou poté vloženy do flexibilního faktoriálního modelu náhodných efektů 2. úrovně. Budeme zkoumat, zda existuje skupina (MDD versus zdravá kontrola) podle stavu (falešná vs. aktivní modulace) interakce na aktivaci BOLD v oblastech DMN. Hodnoty beta signálu budou extrahovány z oblastí DMN a budeme zkoumat, zda existují významné korelace mezi aktivací DMN a našimi behaviorálními měřítky depresivních symptomů, úzkosti a všímavosti/toulání po mysli.

Data skenování klidového stavu BOLD budou podobně předzpracována a vložena do CONN toolboxu. PCC bude použit jako výchozí oblast a pro každý jednotlivý subjekt budou extrahovány hodnoty beta funkční konektivity transformované Fischerem s jinými oblastmi DMN. Budou provedeny ANOVA s opakovanými měřeními, aby se znovu prozkoumalo, zda na funkční konektivitě v klidovém stavu DMN existuje interakce skupiny podle podmínek. Rovněž budou provedeny korelační analýzy za účelem prozkoumání korelací s měřítky chování.

Data ASL budou analyzována pomocí Bayesian inference pro Arterial Spin Labeling MRI. Perfuzní mapy odpovídající před a po LIFUP budou od sebe odečteny, aby se určilo, zda existuje snížená nebo zvýšená perfuze v oblastech DMN spojených s aktivní modulací.

Aktualizovaná statistická analýza síly z naší nedávné studie LIFUP amygdaly naznačuje, že k dosažení statistické významnosti (p < 0,05) v analýze založené na voxelu bude zapotřebí 40 účastníků. Abychom zvýšili naši statistickou sílu pro porovnávání dvou skupin, přijmeme do každé skupiny 40 účastníků (celkem n = 80).