Nevromodulering av tankevandring ved depresjon

Standardmodusnettverket (DMN) er et nettverk av strukturelt og funksjonelt koblede hjerneregioner som først ble identifisert under "passive" tilstander. Siden den første oppdagelsen har konseptualiseringen av DMN utviklet seg over tid; DMN har nå blitt knyttet til en rekke kognitive prosesser av høyere orden som spontane, selvgenererte tanker (dvs. tankevandring) og tenke på seg selv i fortiden, fremtiden og i forhold til andre. Gitt DMNs engasjement i kognisjon, har forskere undersøkt dens rolle i psykiatriske lidelser assosiert med kognitive problemer, for eksempel Major Depressive Disorder (MDD).

MDD er en stemningslidelse der folk opplever et vedvarende negativt humør eller tap av interesse eller glede, tanker om verdiløshet og skyldfølelse og/eller selvmordstanker. Flertallet av litteraturen antyder at for tiden deprimerte individer har økt funksjonell tilkobling i hviletilstand i DMN i hvile og større DMN-aktivering når de behandler negative stimuli. Forskere har antydet at denne DMN-hyperaktiviteten gjenspeiler tendensen til deprimerte individer til å engasjere seg i negativ kognisjon, for eksempel maladaptiv tankevandring (dvs. oppgave-irrelevant tanke når individer er ment å være fokusert på en oppgave) og rumination (dvs. negativ, repeterende, selvfokusert tenkning). Tankevandring har generelt vært knyttet til ulykkelighet. Drøvtygging er assosiert med vedlikehold av en nåværende depressiv episode og er en prediktor for fremtidige depressive episoder. Derfor kan endring av disse formene for negativ kognisjon, via modulering av DMN-aktivitet, være til nytte for individer med MDD.

En måte å modulere DMN-aktivitet på er å bruke hjernestimulering. Etterforskerne har tidligere brukt transkraniell direktestrømstimulering (tDCS) av en DMN-hjerneregion for å oppnå en liten, men betydelig reduksjon i tankevandringsadferd i en fellesskapsprøve. Imidlertid har tDCS lav romlig spesifisitet og nevroimaging ble ikke brukt for å avgjøre om tDCS faktisk endret tankevandring via endringer i DMN-aktivitet. Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP) er en ny ikke-invasiv hjernestimuleringsmetode som har høy romlig spesifisitet, i motsetning til andre ikke-invasive hjernestimuleringsmetoder som Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) og tDCS. Nærmere bestemt kan LIFUP levere akustisk energi til et hjerneområde på noen få millimeter i diameter. Denne metoden har blitt brukt på thalamus for å gjenopprette bevissthet til pasienter i minimal bevissthetstilstand, og etterforskerne har brukt denne metoden i flere IRB-godkjente studier brukt på amygdala, ventral striatum og entorhinal cortex.

Spesifikke mål:

Det spesifikke målet med denne foreslåtte studien er å undersøke gjennomførbarheten og det terapeutiske potensialet til LIFUP i å endre negativ kognisjon ved depresjon. Spesifikt vil etterforskerne studere om modulerende DMN-aktivitet kan endre maladaptiv tankevandring. Etterforskerne antar at DOWN-modulasjon av den bakre cingulate cortex (PCC), en nøkkel DMN-knute, vil redusere funksjonell tilkobling, perfusjon og aktivering av DMN hviletilstand under en kognitiv-affektiv oppgave (beskrivelse nedenfor). Etterforskerne antar også at DOWN-modulering av PCC vil være assosiert med redusert tankevandring og økt oppmerksomhet. Til slutt antar etterforskerne at det motsatte vil være sant for UP-modulasjon av PCC.

Emnevalg:

Tjue deltakere (n = 40 friske kontroller, n = 40 individer med MDD) i alderen 18-64 år vil bli rekruttert. Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders, Research Version (SCID-5-RV)10 vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

Fagpåmelding:

Deltakere vil bli rekruttert gjennom e-postkunngjøringer på MGH, innlegg på høyskolenettsteder og flygeblader (se vedlagte flyer) lagt ut på MGH og i samfunnet (f.eks. samfunnshus, offentlige biblioteker, kaffebarer, restauranter og vaskerier). En telefonscreening vil bli utført for effektivt å bekrefte sannsynligheten for at forsøkspersoner vil oppfylle inkluderings- og eksklusjonskriterier før de forplikter seg til ytterligere evaluering av kvalifisering.

Informert samtykke vil bli innhentet før utførelse av eventuelle protokollprosedyrer. Det informerte samtykkedokumentet vil bli brukt til å forklare på en enkel måte risikoene og fordelene ved studiedeltakelse for faget. Studiens natur vil bli fullstendig forklart til faget av PI, medetterforskere eller spesialutdannet studiepersonell. Forsøkspersonen vil bli oppfordret til å stille spørsmål knyttet til deres deltakelse i studien, og forsøkspersonen kan ta så mye tid som de føler nødvendig for å vurdere hans/hennes deltakelse i studien, samt rådføre seg med familiemedlemmer eller deres leger. Det er frivillig å delta i denne studien og forsøkspersonene kan trekke seg fra studien når som helst. De IRB-godkjente informerte samtykkedokumentene vil bli signert og datert av subjektet og personen som innhenter samtykke.

Studieprosedyrer:

Etter å ha gitt studieinformasjon og innhentet IRB-godkjent informert samtykke, vil deltakerne gjennomføre opptil fem studiebesøk på fem forskjellige dager.

Besøk 1 (opptil 1 time):

For deltakere som er rekruttert som friske kontroller, vil SCID-5-RV bli administrert for å avgjøre om deltakeren ikke har noen nåværende eller tidligere historie med psykiatriske lidelser. For deltakere som er rekruttert som individer med MDD, vil SCID-5-RV bli administrert for å avgjøre om deltakeren oppfyller kriteriene for en gjeldende MDD-diagnose. Deltakere vil bli ekskludert fra videre studieprosedyrer hvis de ikke oppfyller kriteriene ovenfor.

Besøk 2 (opptil 1 time):

Deltakerne vil fylle ut spørreskjemaer som vurderer depressive symptomer, angst, oppmerksomhet og drøvtygging.

Etter å ha fylt ut spørreskjemaer vil deltakerne øve på den kognitive oppgaven de skal utføre i MR-skanneren. Deltakerne skal fullføre en selvattribusjonsoppgave (Ghaznavi, Chou, Dougherty, & Nierenberg, 2023). Deltakerne vil se en rekke egenskapsadjektiver og bli bedt om å avgjøre om det personlighetstrekket gjelder for dem (dvs. trykk på en knapp som indikerer "Meg" eller "Ikke meg"). Denne oppgaven har blitt brukt av laboratoriet vårt for å vurdere kognisjon og DMN-aktivering ved bipolar lidelse.

Etter å ha fullført øvelsesdataoppgaven, vil deltakerne fylle ut MR Screening Safety-skjemaet. Etter å ha bekreftet at deltakeren ikke har MR-kontraindikasjoner, vil de bli skannet med en 3 Tesla Siemens MR-skanner ved Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging. Ved baseline vil vi samle inn en T1 MEMPRAGE strukturell skanning, blodoksygennivåavhengig (FET) hviletilstandsskanning, Arterial Spin Labeled (ASL) skanning og en FET funksjonell MR-skanning paret med oppgaven (beskrevet ovenfor). Deltakerne vil deretter gå ut av MR-skanneren og bli bedt om å rapportere i ettertid om tankene sine under oppgaven. Deltakere vil ikke motta LIFUP under dette besøket.

Besøk 3 og 4 (opptil 3,5 timer hver, med 1 ukes mellomrom):

Ved besøk 3 og 4 vil deltakerne fylle ut de samme spørreskjemaene (beskrevet i besøk 2). For å vurdere den subjektive opplevelsen av LIFUP og dens effekter på humøret, vil deltakerne vurdere deres negative og positive humør på Visual Analog Scales samt fylle ut spørreskjemaet med 11 faktorer Altered States of Consciousness (ASC) etter LIFUP.

Deltakerne vil bli skannet på nytt med de samme MR-sekvensene og fullføre den samme datamaskinoppgaven beskrevet i besøk 2, før og etter LIFUP.

LIFUP sonikering:

Deltakerne vil bli utstyrt med LIFUP-enheten, BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corporation). Svingeren vil bli plassert på hodet ved hjelp av landemerker og vil være rettet mot klyngen i PCC-en som ble aktivert under datamaskinoppgaven i besøk 2. Deltakerne vil da motta enten aktiv eller sham DOWN-modulasjon (Pulse Repetition Frequency = 10 Hz, Pulse -Bredde = 0,5 ms, driftssyklus = 5 %, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). Rekkefølgen vil motvirkes på tvers av fag. Sonikeringene vil bli levert i en 30-sekunders på, 30-sekunder av blokkdesign, i en total varighet på 10 minutter. Vi bruker de samme LIFUP-parametrene i andre IRB-godkjente LIFUP-studier (IRB-protokoll #2019P000562 og IRB-protokoll #2019P001458), og disse parametrene har blitt trygt brukt på andre forskningssamarbeidssteder ved UCLA og MUSC. For sham sonication vil en gelpute som absorberer ultralyd brukes sammen med transduseren slik at ultralyden ikke skal gå gjennom hodeskallen og inn i hjernen. For aktiv sonikering vil en gelpute som tillater overføring av ultralydbølger bli brukt med transduseren. Disse gelputene ser identiske ut; denne studien vil være dobbeltblindet der studiepersonell ikke vil vite hvilken gelpute som samsvarte med aktiv eller falsk LIFUP.

Besøk 5 (opptil 1 time; fordelt 1 uke etter besøk 4):

Under dette besøket vil deltakerne fylle ut de samme spørreskjemaene (beskrevet i besøk 2).

Biostatistisk analyse:

fMRI-data under oppgaven vil bli analysert ved hjelp av SPM12-programvare (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, Storbritannia). Individuelle data på emnenivå vil bli korrigert i skive-tid, omjustert og unwarped, samregistrert til individets strukturelle bilder, normalisert og jevnet ut. For LIFUP-målretting vil førstenivå-kontrastbilder opprettes for å identifisere FET-aktivering i PCC under selvvurderinger. For å studere effekten av LIFUP, vil det lages kontrastbilder på første nivå som sammenligner FET-aktivering under oppgaven før og etter LIFUP. Disse kontrastbildene vil deretter bli lagt inn i en 2. nivå tilfeldig effekt fleksibel faktoriell modell. Vi vil undersøke om det er en gruppe (MDD versus sunn kontroll) etter tilstand (sham vs. aktiv modulering) interaksjon på BOLD aktivering i DMN regioner. Betasignalverdier vil bli hentet ut fra DMN-regioner, og vi vil undersøke om det er signifikante sammenhenger mellom DMN-aktivering og våre atferdsmål på depressive symptomer, angst og mindfulness/tankevandring.

FET skannedata i hviletilstand vil på samme måte forhåndsbehandles og legges inn i CONN-verktøykassen. PCC vil bli brukt som en frøregion og Fischer-transformerte funksjonelle tilkoblingsbeta-verdier med andre DMN-regioner vil bli ekstrahert for hvert enkelt individ. ANOVA-er med gjentatte tiltak vil bli utført for igjen å undersøke om det er en gruppe-for-tilstand-interaksjon på DMN hviletilstand funksjonell tilkobling. Korrelasjonsanalyser vil også bli utført for å utforske sammenhenger med atferdsmål.

ASL-data vil bli analysert ved hjelp av Bayesian Inference for Arterial Spin Labeling MRI. Perfusjonskart som tilsvarer pre- og post-LIFUP vil bli trukket fra hverandre for å avgjøre om det er redusert eller økt perfusjon i DMN-regioner assosiert med aktiv modulering.

En oppdatert statistisk kraftanalyse fra vår ferske LIFUP-studie av amygdala antyder at 40 deltakere vil være nødvendig for å oppnå statistisk signifikans (p < 0,05) i en voxel-basert analyse. For å øke vår statistiske kraft for å sammenligne to grupper, vil vi rekruttere 40 deltakere i hver gruppe (totalt n = 80).