Neuromodulation af sindvandring i depression

Standardtilstandsnetværket (DMN) er et netværk af strukturelt og funktionelt forbundne hjerneregioner, der først blev identificeret under "passive" tilstande. Siden dens første opdagelse har konceptualiseringen af ​​DMN udviklet sig over tid; DMN er nu blevet forbundet med en række kognitive processer af højere orden, såsom spontane, selvgenererede tanker (dvs. tankevandring) og tænke på sig selv i fortiden, fremtiden og i forhold til andre. I betragtning af DMN's involvering i kognition, har forskere undersøgt dets rolle i psykiatriske lidelser forbundet med kognitive problemer, såsom Major Depressive Disorder (MDD).

MDD er en stemningslidelse, hvor mennesker oplever et vedvarende negativt humør eller tab af interesse eller glæde, tanker om værdiløshed og skyldfølelse og/eller selvmordstanker. Størstedelen af ​​litteraturen tyder på, at aktuelt deprimerede individer har øget DMN-hviletilstand funktionel forbindelse i hvile og større DMN-aktivering, når de behandler negative stimuli. Forskere har foreslået, at denne DMN-hyperaktivitet afspejler tendensen hos deprimerede individer til at engagere sig i negativ kognition, såsom maladaptiv tankevandring (dvs. opgave-irrelevant tanke, når individer formodes at være fokuseret på en opgave) og rumination (dvs. negativ, repetitiv, selvfokuseret tænkning). Sind-vandring er generelt blevet forbundet med ulykkelighed. Drøvtygning er forbundet med opretholdelsen af ​​en aktuel depressiv episode og er en forudsigelse for fremtidige depressive episoder. Derfor kan ændring af disse former for negativ kognition via modulering af DMN-aktivitet være til gavn for personer med MDD.

En måde at modulere DMN-aktivitet på er at bruge hjernestimulering. Efterforskerne har tidligere brugt transkraniel Direct Current Stimulation (tDCS) af en DMN-hjerneregion til at bevirke en lille, men betydelig reduktion i sindvandrende adfærd i en prøve fra et samfund. Imidlertid har tDCS lav rumlig specificitet, og neuroimaging blev ikke brugt til at bestemme, om tDCS faktisk ændrede sindvandring via ændringer i DMN-aktivitet. Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP) er en ny ikke-invasiv hjernestimuleringsmetode, som har høj rumlig specificitet, i modsætning til andre ikke-invasive hjernestimuleringsmetoder såsom Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) og tDCS. Specifikt kan LIFUP levere akustisk energi til et hjerneområde på få millimeter i diameter. Denne metode er blevet anvendt på thalamus for at genoprette bevidstheden til patienter i minimalt bevidste tilstande, og efterforskerne har brugt denne metode i flere IRB-godkendte undersøgelser som anvendt på amygdala, ventral striatum og entorhinal cortex.

Specifikke mål:

Det specifikke formål med denne foreslåede undersøgelse er at undersøge gennemførligheden og det terapeutiske potentiale af LIFUP til at ændre negativ kognition i depression. Specifikt vil efterforskerne undersøge, om modulerende DMN-aktivitet kan ændre maladaptiv sindvandring. Forskerne antager, at DOWN-modulation af den posteriore cingulate cortex (PCC), en nøgle DMN-knude, vil reducere DMN hviletilstand funktionel forbindelse, perfusion og aktivering under en kognitiv-affektiv opgave (beskrivelse nedenfor). Forskerne antager også, at DOWN-modulation af PCC vil være forbundet med nedsat sindvandring og øget opmærksomhed. Endelig antager efterforskerne, at det modsatte vil være tilfældet for UP-modulation af PCC.

Emnevalg:

Tyve deltagere (n = 40 raske kontroller, n = 40 personer med MDD) i alderen 18-64 år vil blive rekrutteret. Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders, Research Version (SCID-5-RV)10 vil blive brugt til at bestemme berettigelse.

Fagtilmelding:

Deltagerne vil blive rekrutteret gennem e-mail-meddelelser på MGH, opslag på universitetets hjemmesider og flyers (se vedhæftede flyer), der er lagt ud på MGH og i samfundet (f.eks. samfundscentre, offentlige biblioteker, kaffebarer, restauranter og vaskerier). En telefonscreening vil blive udført for effektivt at bekræfte sandsynligheden for, at forsøgspersoner vil opfylde inklusions- og eksklusionskriterier, inden de afgiver tid til yderligere evaluering af berettigelse.

Informeret samtykke vil blive indhentet inden udførelse af protokolprocedurer. Det informerede samtykke vil blive brugt til i enkle vendinger at forklare risici og fordele ved studiedeltagelse for forsøgspersonen. Undersøgelsens art vil blive fuldt ud forklaret til emnet af PI, medforskere eller specialuddannet undersøgelsespersonale. Forsøgspersonen vil blive opfordret til at stille spørgsmål vedrørende deres deltagelse i undersøgelsen, og forsøgspersonen kan tage så lang tid, som de føler nødvendigt, at overveje sin deltagelse i undersøgelsen samt rådføre sig med familiemedlemmer eller deres læger. Deltagelse i denne undersøgelse er frivillig, og forsøgspersonerne kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen. De IRB-godkendte informerede samtykkedokumenter vil blive underskrevet og dateret af subjektet og den person, der opnår samtykke.

Undersøgelsesprocedurer:

Efter at have givet undersøgelsesoplysninger og opnået IRB-godkendt informeret samtykke, vil deltagerne gennemføre op til fem undersøgelsesbesøg på fem forskellige dage.

Besøg 1 (op til 1 time):

For deltagere, der er rekrutteret som raske kontroller, vil SCID-5-RV blive administreret for at afgøre, om deltageren ikke har nogen nuværende eller tidligere historie med psykiatriske lidelser. For deltagere, der rekrutteres som individer med MDD, vil SCID-5-RV blive administreret for at afgøre, om deltageren opfylder kriterierne for en aktuel MDD-diagnose. Deltagere vil blive udelukket fra yderligere undersøgelsesprocedurer, hvis de ikke opfylder de ovenfor beskrevne kriterier.

Besøg 2 (op til 1 time):

Deltagerne vil udfylde spørgeskemaer, der vurderer depressive symptomer, angst, mindfulness og drøvtygger.

Efter at have udfyldt spørgeskemaer vil deltagerne øve sig i den kognitive opgave, de skal udføre, i MR-scanneren. Deltagerne vil fuldføre en selvtilskrivningsopgave (Ghaznavi, Chou, Dougherty, & Nierenberg, 2023). Deltagerne vil se en række egenskabsadjektiver og blive bedt om at foretage en vurdering af, om det personlighedstræk gælder for dem (dvs. tryk på en knap, der angiver "Mig" eller "Ikke mig"). Denne opgave er blevet brugt af vores laboratorium til at vurdere kognition og DMN-aktivering ved bipolar lidelse.

Efter at have gennemført øvelsescomputeropgaven vil deltagerne udfylde MR-screeningssikkerhedsformularen. Efter at have bekræftet, at deltageren ikke har MRI-kontraindikationer, vil de blive scannet ved hjælp af en 3 Tesla Siemens MRI-scanner på Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging. Ved baseline vil vi indsamle en T1 MEMPRAGE strukturel scanning, blod-iltniveau-afhængig (BOLD) hviletilstandsscanning, Arterial Spin Labeled (ASL) scanning og en BOLD funktionel MRI-scanning parret med opgaven (beskrevet ovenfor). Deltagerne vil derefter forlade MR-scanneren og vil blive bedt om retrospektivt at rapportere om deres sindvandrende tanker under opgaven. Deltagerne vil ikke modtage LIFUP under dette besøg.

Besøg 3 og 4 (op til 3,5 timer hver; med 1 uges mellemrum):

Ved besøg 3 og 4 vil deltagerne udfylde de samme spørgeskemaer (beskrevet i besøg 2). For at vurdere den subjektive oplevelse af LIFUP og dens virkninger på humør, vil deltagerne vurdere deres negative og positive humør på Visual Analog Scales samt udfylde 11-faktors Altered States of Consciousness spørgeskemaet (ASC) efter LIFUP.

Deltagerne vil blive scannet igen med de samme MR-sekvenser og udføre den samme computeropgave beskrevet i Besøg 2, før og efter LIFUP.

LIFUP Sonication:

Deltagerne vil blive udstyret med LIFUP-enheden, BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corporation). Transduceren vil blive placeret på hovedet ved hjælp af pejlemærker og vil være målrettet mod klyngen i PCC'en, der blev aktiveret under computeropgaven i Besøg 2. Deltagerne vil derefter modtage enten aktiv eller sham DOWN-modulation (Pulse Repetition Frequency = 10 Hz, Pulse -Bredde = 0,5 ms, Driftscyklus = 5 %, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). Rækkefølgen vil blive udlignet på tværs af fag. Sonikationerne vil blive leveret i et 30-sekunders on, 30-sekunders off blokdesign, i en samlet varighed på 10 minutter. Vi bruger de samme LIFUP-parametre i andre IRB-godkendte LIFUP-studier (IRB-protokol #2019P000562 og IRB-protokol #2019P001458), og disse parametre er sikkert blevet brugt på andre forskningssamarbejdssteder ved UCLA og MUSC. Til sham sonication vil en gelpude, der absorberer ultralyd, blive brugt sammen med transduceren, så ultralyden ikke går gennem kraniet og ind i hjernen. Til aktiv sonikering vil en gelpude, der tillader transmission af ultralydsbølger, blive brugt sammen med transduceren. Disse gelpuder ser identiske ud; denne undersøgelse vil være dobbeltblindet, hvor undersøgelsens personale ikke vil vide, hvilken gelpude, der svarede til aktiv eller falsk LIFUP.

Besøg 5 (op til 1 time; fordelt 1 uge efter besøg 4):

Under dette besøg vil deltagerne udfylde de samme spørgeskemaer (beskrevet i besøg 2).

Biostatistisk analyse:

fMRI-data under opgaven vil blive analyseret ved hjælp af SPM12-software (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK). Individuelle data på emneniveau vil blive korrigeret i skive-tid, justeret på ny og ikke fordrejet, samregistreret til individets strukturelle billeder, normaliseret og udjævnet. Til LIFUP-målretning vil der blive oprettet kontrastbilleder på første niveau for at identificere BOLD-aktivering i PCC'en under selvvurderinger. For at studere virkningerne af LIFUP vil der blive oprettet kontrastbilleder på første niveau, der sammenligner BOLD-aktivering under opgaven før og efter LIFUP. Disse kontrastbilleder vil derefter blive lagt ind i en fleksibel faktoriel model med tilfældige effekter på 2. niveau. Vi vil undersøge, om der er en gruppe (MDD versus sund kontrol) efter tilstand (sham vs. aktiv modulering) interaktion på BOLD aktivering i DMN regioner. Beta-signalværdier vil blive udtrukket fra DMN-regioner, og vi vil undersøge, om der er signifikante sammenhænge mellem DMN-aktivering og vores adfærdsmæssige mål for depressive symptomer, angst og mindfulness/mind-wandering.

FED scanningsdata i hviletilstand vil på samme måde blive forbehandlet og indtastet i CONN-værktøjskassen. PCC'en vil blive brugt som en frøregion, og Fischer-transformerede beta-værdier for funktionel forbindelse med andre DMN-regioner vil blive ekstraheret for hvert enkelt individ. ANOVA'er med gentagne foranstaltninger vil blive udført for igen at undersøge, om der er en gruppe efter tilstand interaktion på DMN hviletilstand funktionel forbindelse. Korrelationelle analyser vil også blive udført for at udforske sammenhænge med adfærdsmæssige mål.

ASL-data vil blive analyseret ved hjælp af Bayesian Inference for Arterial Spin Labeling MRI. Perfusionskort svarende til præ- og post-LIFUP vil blive trukket fra hinanden for at bestemme, om der er nedsat eller øget perfusion i DMN-regioner forbundet med aktiv modulering.

En opdateret statistisk styrkeanalyse fra vores nylige LIFUP-undersøgelse af amygdalaen tyder på, at 40 deltagere vil være nødvendige for at opnå statistisk signifikans (p < 0,05) i en voxel-baseret analyse. For at øge vores statistiske magt til at sammenligne to grupper, vil vi rekruttere 40 deltagere i hver gruppe (i alt n = 80).