Neuromodulazione del pensiero errante nella depressione

La rete in modalità predefinita (DMN) è una rete di regioni cerebrali collegate strutturalmente e funzionalmente che è stata identificata per la prima volta durante gli stati "passivi". Dalla sua scoperta iniziale, la concettualizzazione del DMN si è evoluta nel tempo; il DMN è stato ora collegato a una serie di processi cognitivi di ordine superiore come pensieri spontanei e autogenerati (ad es. mind-wandering) e pensare a se stessi nel passato, nel futuro e in relazione agli altri. Dato il coinvolgimento del DMN nella cognizione, i ricercatori hanno studiato il suo ruolo nei disturbi psichiatrici associati a problemi cognitivi, come il disturbo depressivo maggiore (MDD).

MDD è un disturbo dell'umore in cui le persone sperimentano uno stato d'animo negativo persistente o perdita di interesse o piacere, pensieri di inutilità e senso di colpa e/o ideazione suicidaria. La maggior parte della letteratura suggerisce che gli individui attualmente depressi hanno una maggiore connettività funzionale dello stato di riposo DMN a riposo e una maggiore attivazione DMN durante l'elaborazione di stimoli negativi. I ricercatori hanno suggerito che questa iperattività DMN riflette la tendenza degli individui depressi a impegnarsi in cognizione negativa, come il vagabondaggio mentale disadattivo (es. pensiero irrilevante per il compito quando si suppone che gli individui siano concentrati su un compito) e ruminazione (es. pensiero negativo, ripetitivo, focalizzato su se stessi). Il vagare della mente, in generale, è stato collegato all'infelicità. La ruminazione è associata al mantenimento di un episodio depressivo in corso ed è un predittore di futuri episodi depressivi. Pertanto, la modifica di queste forme di cognizione negativa, attraverso la modulazione dell'attività DMN, potrebbe essere di beneficio per le persone con MDD.

Un modo per modulare l'attività DMN è usare la stimolazione cerebrale. I ricercatori hanno precedentemente utilizzato la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) di una regione del cervello DMN per effettuare una piccola ma significativa riduzione del comportamento errante della mente in un campione di comunità. Tuttavia, tDCS ha una bassa specificità spaziale e il neuroimaging non è stato utilizzato per determinare se tDCS stesse effettivamente cambiando il pensiero errante attraverso i cambiamenti nell'attività DMN. La pulsazione ultrasonica focalizzata a bassa intensità (LIFUP) è un nuovo metodo di stimolazione cerebrale non invasivo che ha un'elevata specificità spaziale, a differenza di altri metodi di stimolazione cerebrale non invasiva come la stimolazione magnetica transcranica (TMS) e tDCS. Nello specifico, LIFUP può fornire energia acustica a una regione del cervello di pochi millimetri di diametro. Questo metodo è stato applicato al talamo per ripristinare la coscienza nei pazienti in stati di minima coscienza e i ricercatori hanno utilizzato questo metodo in più studi approvati dall'IRB applicati all'amigdala, allo striato ventrale e alla corteccia entorinale.

Obiettivi specifici:

Lo scopo specifico di questo studio proposto è quello di indagare la fattibilità e il potenziale terapeutico di LIFUP nel modificare la cognizione negativa nella depressione. In particolare, i ricercatori studieranno se la modulazione dell'attività DMN può modificare il vagare mentale disadattivo. I ricercatori ipotizzano che la modulazione DOWN della corteccia cingolata posteriore (PCC), un nodo DMN chiave, ridurrà la connettività funzionale, la perfusione e l'attivazione dello stato di riposo DMN durante un compito cognitivo-affettivo (descrizione sotto). I ricercatori ipotizzano anche che la modulazione DOWN del PCC sarà associata a una diminuzione del vagabondaggio della mente e a una maggiore consapevolezza. Infine, i ricercatori ipotizzano che sarà vero il contrario per la modulazione UP del PCC.

Selezione del soggetto:

Verranno reclutati venti partecipanti (n = 40 controlli sani, n = 40 individui con MDD) di età compresa tra 18 e 64 anni. L'intervista clinica strutturata per i disturbi del DSM-5, versione di ricerca (SCID-5-RV)10 verrà utilizzata per determinare l'idoneità.

Iscrizione soggetto:

I partecipanti verranno reclutati tramite annunci e-mail presso MGH, inserzioni sui siti web del college e volantini (vedere il volantino allegato) pubblicati presso MGH e nella comunità (ad esempio, centri comunitari, biblioteche pubbliche, caffetterie, ristoranti e lavanderie a gettoni). Verrà eseguito uno screening telefonico per confermare in modo efficiente la probabilità che i soggetti soddisfino i criteri di inclusione ed esclusione prima di impegnare il tempo per un'ulteriore valutazione dell'idoneità.

Il consenso informato sarà ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura del protocollo. Il documento di consenso informato verrà utilizzato per spiegare in termini semplici i rischi e i benefici della partecipazione allo studio al soggetto. La natura dello studio sarà completamente spiegata al soggetto dal PI, dai co-ricercatori o dal personale dello studio appositamente formato. Il soggetto sarà incoraggiato a porre domande relative alla sua partecipazione allo studio e il soggetto può impiegare tutto il tempo che ritiene necessario per considerare la sua partecipazione allo studio e consultare i membri della famiglia o i loro medici. La partecipazione a questo studio è volontaria e i soggetti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. I documenti di consenso informato approvati dall'IRB saranno firmati e datati dal soggetto e dalla persona che ottiene il consenso.

Procedure di studio:

Dopo aver fornito informazioni sullo studio e aver ottenuto il consenso informato approvato dall'IRB, i partecipanti completeranno fino a cinque visite di studio in cinque giorni diversi.

Visita 1 (fino a 1 ora):

Per i partecipanti reclutati come controlli sani, verrà somministrato SCID-5-RV per determinare se il partecipante non ha una storia attuale o passata di disturbi psichiatrici. Per i partecipanti che vengono reclutati come individui con MDD, verrà somministrato lo SCID-5-RV per determinare se il partecipante soddisfa i criteri per un'attuale diagnosi di MDD. I partecipanti saranno esclusi da ulteriori procedure di studio se non soddisfano i criteri sopra descritti.

Visita 2 (fino a 1 ora):

I partecipanti completeranno i questionari valutando i sintomi depressivi, l'ansia, la consapevolezza e la ruminazione.

Dopo aver completato i questionari, i partecipanti eserciteranno il compito cognitivo che eseguiranno nello scanner MRI. I partecipanti completeranno un compito di auto-attribuzione (Ghaznavi, Chou, Dougherty e Nierenberg, 2023). I partecipanti vedranno una serie di aggettivi di tratto e verrà loro chiesto di esprimere un giudizio sul fatto che quel tratto di personalità si applichi a loro (ad es. premere un pulsante che indica "Io" o "Non io"). Questo compito è stato utilizzato dal nostro laboratorio per valutare la cognizione e l'attivazione del DMN nel disturbo bipolare.

Dopo aver completato l'attività pratica al computer, i partecipanti completeranno il modulo di sicurezza per lo screening RM. Dopo aver confermato che il partecipante non ha controindicazioni alla risonanza magnetica, verrà scansionato utilizzando uno scanner MRI Siemens da 3 Tesla presso l'Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging. Al basale, raccoglieremo una scansione strutturale T1 MEMPRAGE, una scansione dello stato di riposo dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD), una scansione Arterial Spin Labeled (ASL) e una scansione MRI funzionale BOLD abbinata all'attività (descritta sopra). I partecipanti usciranno quindi dallo scanner MRI e verrà chiesto di riferire in modo retrospettivo sui loro pensieri vaganti durante l'attività. I partecipanti non riceveranno LIFUP durante questa visita.

Visite 3 e 4 (fino a 3,5 ore ciascuna; distanziate di 1 settimana l'una dall'altra):

Alle Visite 3 e 4, i partecipanti completeranno gli stessi questionari (descritti nella Visita 2). Per valutare l'esperienza soggettiva di LIFUP e i suoi effetti sull'umore, i partecipanti valuteranno il loro stato d'animo negativo e positivo su Visual Analog Scales e completeranno il questionario sugli Stati alterati di coscienza (ASC) a 11 fattori dopo LIFUP.

I partecipanti verranno nuovamente scansionati con le stesse sequenze MRI e completeranno la stessa attività al computer descritta nella Visita 2, pre e post LIFUP.

Sonicazione LIFUP:

I partecipanti saranno dotati del dispositivo LIFUP, il BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corporation). Il trasduttore verrà posizionato sulla testa utilizzando punti di riferimento e mirerà al cluster nel PCC che è stato attivato durante l'attività del computer nella Visita 2. I partecipanti riceveranno quindi una modulazione DOWN attiva o fittizia (frequenza di ripetizione dell'impulso = 10 Hz, -Larghezza = 0,5 ms, Duty Cycle = 5%, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). L'ordine sarà controbilanciato tra i soggetti. Le sonicazioni verranno erogate in un design a blocchi di 30 secondi acceso e 30 secondi spento, per una durata totale di 10 minuti. Stiamo utilizzando gli stessi parametri LIFUP in altri studi LIFUP approvati dall'IRB (protocollo IRB n. 2019P000562 e protocollo IRB n. Per la finta sonicazione, verrà utilizzato un cuscinetto in gel che assorbe gli ultrasuoni con il trasduttore in modo che gli ultrasuoni non attraversino il cranio e raggiungano il cervello. Per la sonicazione attiva, con il trasduttore verrà utilizzato un cuscinetto in gel che consente la trasmissione delle onde ultrasoniche. Questi cuscinetti in gel sembrano identici; questo studio sarà in doppio cieco in cui il personale dello studio non saprà quale cuscinetto in gel corrispondeva a LIFUP attivo o fittizio.

Visita 5 (fino a 1 ora; distanziata di 1 settimana dopo la Visita 4):

Durante questa visita, i partecipanti completeranno gli stessi questionari (descritti nella Visita 2).

Analisi biostatistica:

I dati fMRI durante l'attività saranno analizzati utilizzando il software SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londra, Regno Unito). I dati individuali a livello di soggetto saranno corretti a intervalli, riallineati e non deformati, coregistrati alle immagini strutturali dell'individuo, normalizzati e levigati. Per il targeting LIFUP, verranno create immagini di contrasto di primo livello per identificare l'attivazione BOLD nel PCC durante l'autovalutazione. Per studiare gli effetti di LIFUP, verranno create immagini di contrasto di primo livello confrontando l'attivazione BOLD durante l'attività prima e dopo LIFUP. Queste immagini di contrasto verranno quindi inserite in un modello fattoriale flessibile a effetti casuali di 2° livello. Indagheremo se esiste un'interazione di gruppo (MDD contro controllo sano) per condizione (sham vs. modulazione attiva) sull'attivazione BOLD nelle regioni DMN. I valori del segnale beta saranno estratti dalle regioni DMN e indagheremo se ci sono correlazioni significative tra l'attivazione DMN e le nostre misure comportamentali di sintomi depressivi, ansia e mindfulness/mind-wandering.

I dati di scansione dello stato di riposo BOLD verranno preelaborati in modo simile e inseriti nella casella degli strumenti CONN. La PCC sarà utilizzata come regione seed e per ogni singolo soggetto verranno estratti i valori beta della connettività funzionale trasformata da Fischer con altre regioni DMN. Saranno condotte ANOVA a misure ripetute per indagare nuovamente se esiste un'interazione gruppo per condizione sulla connettività funzionale dello stato di riposo DMN. Verranno inoltre eseguite analisi di correlazione per esplorare le correlazioni con le misure comportamentali.

I dati ASL saranno analizzati utilizzando l'inferenza bayesiana per l'arterial spin labeling MRI. Le mappe di perfusione corrispondenti a pre e post LIFUP saranno sottratte l'una dall'altra per determinare se vi è diminuzione o aumento della perfusione nelle regioni DMN associate alla modulazione attiva.

Un'analisi aggiornata della potenza statistica del nostro recente studio LIFUP sull'amigdala suggerisce che saranno necessari 40 partecipanti per raggiungere la significatività statistica (p <0,05) in un'analisi basata sui voxel. Per aumentare il nostro potere statistico per confrontare due gruppi, recluteremo 40 partecipanti in ciascun gruppo (totale n = 80).