Neuromodulação do Mind-Wandering na Depressão

A rede de modo padrão (DMN) é uma rede de regiões cerebrais conectadas estrutural e funcionalmente que foram identificadas pela primeira vez durante estados "passivos". Desde sua descoberta inicial, a conceituação do DMN evoluiu ao longo do tempo; o DMN já foi associado a uma série de processos cognitivos de ordem superior, como pensamentos espontâneos e autogerados (ou seja, divagações mentais) e pensar sobre si mesmo no passado, futuro e em relação aos outros. Dado o envolvimento da DMN na cognição, os pesquisadores investigaram seu papel em transtornos psiquiátricos associados a problemas cognitivos, como o Transtorno Depressivo Maior (TDM).

MDD é um transtorno de humor no qual as pessoas experimentam um humor negativo persistente ou perda de interesse ou prazer, pensamentos de inutilidade e culpa e/ou ideação suicida. A maioria da literatura sugere que os indivíduos atualmente deprimidos têm maior conectividade funcional do estado de repouso do DMN em repouso e maior ativação do DMN ao processar estímulos negativos. Os pesquisadores sugeriram que essa hiperatividade DMN reflete a tendência de indivíduos deprimidos a se envolverem em cognição negativa, como divagações mentais desadaptativas (ou seja, pensamento irrelevante para a tarefa quando os indivíduos deveriam estar focados em uma tarefa) e ruminação (i.e. pensamento negativo, repetitivo e autocentrado). A divagação mental, em geral, tem sido associada à infelicidade. A ruminação está associada à manutenção de um episódio depressivo atual e é um preditor de futuros episódios depressivos. Portanto, mudar essas formas de cognição negativa, por meio da modulação da atividade DMN, pode ser benéfico para indivíduos com TDM.

Uma maneira de modular a atividade DMN é usar a estimulação cerebral. Os pesquisadores usaram anteriormente a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (tDCS) de uma região do cérebro DMN para efetuar uma pequena, mas significativa, redução no comportamento de divagação mental em uma amostra da comunidade. No entanto, o tDCS tem baixa especificidade espacial e a neuroimagem não foi usada para determinar se o tDCS estava realmente mudando a divagação por meio de mudanças na atividade do DMN. A Pulsação de Ultrassom Focalizada de Baixa Intensidade (LIFUP) é um novo método de estimulação cerebral não invasivo que possui alta especificidade espacial, ao contrário de outros métodos de estimulação cerebral não invasiva, como a Estimulação Magnética Transcraniana (TMS) e tDCS. Especificamente, o LIFUP pode fornecer energia acústica a uma região cerebral de alguns milímetros de diâmetro. Esse método foi aplicado ao tálamo para restaurar a consciência de pacientes em estados minimamente conscientes, e os pesquisadores têm usado esse método em vários estudos aprovados pelo IRB, aplicados à amígdala, corpo estriado ventral e córtex entorrinal.

Objetivos Específicos:

O objetivo específico deste estudo proposto é investigar a viabilidade e o potencial terapêutico do LIFUP na mudança da cognição negativa na depressão. Especificamente, os investigadores estudarão se a modulação da atividade DMN pode mudar a divagação desadaptativa. Os pesquisadores levantam a hipótese de que a modulação DOWN do córtex cingulado posterior (PCC), um nó DMN chave, diminuirá a conectividade, perfusão e ativação funcional do estado de repouso DMN durante uma tarefa cognitivo-afetiva (descrição abaixo). Os investigadores também levantam a hipótese de que a modulação DOWN do PCC estará associada à diminuição da divagação mental e ao aumento da atenção plena. Finalmente, os investigadores levantam a hipótese de que o oposto será verdadeiro para a modulação UP do PCC.

Seleção do assunto:

Vinte participantes (n = 40 controles saudáveis, n = 40 indivíduos com TDM) com idade entre 18 e 64 anos serão recrutados. A Entrevista Clínica Estruturada para Distúrbios do DSM-5, Versão de Pesquisa (SCID-5-RV)10 será usada para determinar a elegibilidade.

Matrícula do assunto:

Os participantes serão recrutados por meio de anúncios por e-mail no MGH, postagens em sites de faculdades e panfletos (consulte o folheto em anexo) postados no MGH e na comunidade (por exemplo, centros comunitários, bibliotecas públicas, cafeterias, restaurantes e lavanderias). Uma triagem por telefone será realizada para confirmar com eficiência a probabilidade de os indivíduos atenderem aos critérios de inclusão e exclusão antes de dedicar tempo para uma avaliação mais aprofundada da elegibilidade.

O consentimento informado será obtido antes da realização de quaisquer procedimentos de protocolo. O documento de consentimento informado será usado para explicar em termos simples os riscos e benefícios da participação no estudo para o sujeito. A natureza do estudo será totalmente explicada ao sujeito pelo PI, co-investigadores ou equipe de estudo especialmente treinada. O sujeito será encorajado a fazer perguntas relativas à sua participação no estudo e o sujeito pode levar o tempo que achar necessário para considerar sua participação no estudo, bem como consultar os familiares ou seus médicos. A participação neste estudo é voluntária e os sujeitos podem desistir do estudo a qualquer momento. Os documentos de consentimento informado aprovados pelo IRB serão assinados e datados pelo sujeito e pela pessoa que obteve o consentimento.

Procedimentos de estudo:

Depois de fornecer as informações do estudo e obter o consentimento informado aprovado pelo IRB, os participantes completarão até cinco visitas do estudo em cinco dias diferentes.

Visita 1 (até 1 hora):

Para os participantes recrutados como controles saudáveis, o SCID-5-RV será administrado para determinar se o participante não tem histórico atual ou passado de qualquer transtorno psiquiátrico. Para participantes recrutados como indivíduos com MDD, o SCID-5-RV será administrado para determinar se o participante atende aos critérios para um diagnóstico atual de MDD. Os participantes serão excluídos dos procedimentos do estudo se não atenderem aos critérios descritos acima.

Visita 2 (até 1 hora):

Os participantes preencherão questionários avaliando sintomas depressivos, ansiedade, atenção plena e ruminação.

Depois de preencher os questionários, os participantes praticarão a tarefa cognitiva que realizarão no scanner de ressonância magnética. Os participantes completarão uma tarefa de autoatribuição (Ghaznavi, Chou, Dougherty e Nierenberg, 2023). Os participantes verão uma série de adjetivos de traço e serão solicitados a fazer um julgamento sobre se esse traço de personalidade se aplica a eles (ou seja, pressione um botão indicando "Eu" ou "Não sou eu"). Esta tarefa tem sido utilizada por nosso laboratório para avaliar a cognição e a ativação de DMN no transtorno bipolar.

Depois de concluir a tarefa prática do computador, os participantes preencherão o formulário de segurança de triagem de RM. Depois de confirmar que o participante não tem contra-indicações para ressonância magnética, eles serão escaneados usando um scanner de ressonância magnética 3 Tesla Siemens no Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging. Na linha de base, coletaremos uma varredura estrutural T1 MEMPRAGE, varredura de estado de repouso dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD), varredura Arterial Spin Labeled (ASL) e uma varredura de ressonância magnética funcional BOLD emparelhada com a tarefa (descrita acima). Os participantes sairão do scanner de ressonância magnética e serão solicitados a relatar retrospectivamente seus pensamentos errantes durante a tarefa. Os participantes não receberão LIFUP durante esta visita.

Visitas 3 e 4 (até 3,5 horas cada; com intervalo de 1 semana):

Nas Visitas 3 e 4, os participantes preencherão os mesmos questionários (descritos na Visita 2). Para avaliar a experiência subjetiva do LIFUP e seus efeitos sobre o humor, os participantes avaliarão seu humor negativo e positivo em Escalas Analógicas Visuais, bem como preencherão o questionário de Estados Alterados de Consciência (ASC) de 11 fatores após o LIFUP.

Os participantes serão escaneados novamente com as mesmas sequências de ressonância magnética e completarão a mesma tarefa de computador descrita na visita 2, pré e pós LIFUP.

Sonicação LIFUP:

Os participantes serão equipados com o dispositivo LIFUP, o BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corporation). O transdutor será colocado na cabeça usando pontos de referência e terá como alvo o cluster no PCC que foi ativado durante a tarefa do computador na Visita 2. Os participantes receberão então modulação DOWN ativa ou simulada (Frequência de Repetição de Pulso = 10 Hz, Pulso -Largura = 0,5 ms, ciclo de trabalho = 5%, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). A ordem será contrabalançada entre os assuntos. As sonicações serão entregues em um design de 30 segundos no bloco, 30 segundos fora do bloco, por uma duração total de 10 minutos. Estamos usando os mesmos parâmetros LIFUP em outros estudos LIFUP aprovados pelo IRB (protocolo IRB nº 2019P000562 e protocolo IRB nº 2019P001458) e esses parâmetros foram usados ​​com segurança em outros locais de colaboradores de pesquisa na UCLA e MUSC. Para sonicação simulada, uma almofada de gel que absorve o ultrassom será usada com o transdutor para que o ultrassom não atravesse o crânio e entre no cérebro. Para sonicação ativa, uma almofada de gel que permite a transmissão de ondas de ultrassom será usada com o transdutor. Essas almofadas de gel parecem idênticas; este estudo será duplo-cego, onde a equipe do estudo não saberá qual almofada de gel correspondeu ao LIFUP ativo ou falso.

Visita 5 (até 1 hora; espaçada 1 semana após a visita 4):

Durante esta visita, os participantes preencherão os mesmos questionários (descritos na Visita 2).

Análise Bioestatística:

Os dados de fMRI durante a tarefa serão analisados ​​usando o software SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londres, Reino Unido). Os dados individuais no nível do sujeito serão corrigidos no tempo de corte, realinhados e não distorcidos, co-registrados nas imagens estruturais do indivíduo, normalizados e suavizados. Para segmentação LIFUP, imagens de contraste de primeiro nível serão criadas para identificar a ativação BOLD no PCC durante autojulgamentos. Para estudar os efeitos do LIFUP, imagens de contraste de primeiro nível serão criadas comparando a ativação do BOLD durante a tarefa antes e depois do LIFUP. Essas imagens de contraste serão inseridas em um modelo fatorial flexível de efeitos aleatórios de segundo nível. Investigaremos se há uma interação de grupo (MDD versus controle saudável) por condição (sham vs. modulação ativa) na ativação de BOLD em regiões DMN. Os valores do sinal beta serão extraídos das regiões DMN e investigaremos se há correlações significativas entre a ativação do DMN e nossas medidas comportamentais de sintomas depressivos, ansiedade e mindfulness/perturbação mental.

Os dados de varredura do estado de repouso BOLD serão pré-processados ​​de forma semelhante e inseridos na caixa de ferramentas CONN. O PCC será usado como uma região semente e os valores beta de conectividade funcional transformada por Fischer com outras regiões DMN serão extraídos para cada sujeito individual. ANOVAs de medidas repetidas serão conduzidas para investigar novamente se há uma interação de grupo por condição na conectividade funcional do estado de repouso da DMN. Análises correlacionais também serão realizadas para explorar correlações com medidas comportamentais.

Os dados de ASL serão analisados ​​usando Inferência Bayesiana para IRM Arterial Spin Labeling. Os mapas de perfusão correspondentes ao pré e pós LIFUP serão subtraídos um do outro para determinar se há diminuição ou aumento da perfusão nas regiões DMN associadas à modulação ativa.

Uma análise de poder estatístico atualizada de nosso recente estudo LIFUP da amígdala sugere que 40 participantes serão necessários para alcançar significância estatística (p < 0,05) em uma análise baseada em voxel. Para aumentar nosso poder estatístico para comparar dois grupos, vamos recrutar 40 participantes em cada grupo (total n = 80).