Az elme-vándorlás neuromodulációja depresszióban

Az alapértelmezett módú hálózat (DMN) szerkezetileg és funkcionálisan összekapcsolt agyi régiók hálózata, amelyet először „passzív” állapotok során azonosítottak. A kezdeti felfedezés óta a DMN fogalma az idők során fejlődött; a DMN-t mára számos magasabb rendű kognitív folyamathoz kötik, mint például a spontán, öngenerált gondolatok (pl. elmélkedés) és önmagunkról való gondolkodás a múltban, a jövőben és másokkal kapcsolatban. Tekintettel a DMN-nek a megismerésben való részvételére, a kutatók megvizsgálták a szerepét a kognitív problémákkal összefüggő pszichiátriai rendellenességekben, mint például a Major Depressive Disorder (MDD).

Az MDD egy hangulati rendellenesség, amelyben az emberek tartós negatív hangulatot tapasztalnak, érdeklődésük vagy örömük elvesztését, értéktelenség és bűntudat gondolatait és/vagy öngyilkossági gondolatokat tapasztalnak. A legtöbb irodalom azt sugallja, hogy a jelenleg depressziós egyének nyugalmi állapotában megnövekedett a DMN nyugalmi állapot funkcionális kapcsolata, és nagyobb a DMN aktivációja a negatív ingerek feldolgozása során. A kutatók azt sugallják, hogy ez a DMN-hiperaktivitás a depressziós egyének azon tendenciáját tükrözi, hogy negatív kognícióba, például maladaptív elmélkedésbe (pl. feladat szempontjából irreleváns gondolat, amikor az egyéneknek egy feladatra kell összpontosítaniuk) és kérődzés (pl. negatív, ismétlődő, önközpontú gondolkodás). Az elmebavargást általában a boldogtalansággal hozták összefüggésbe. A kérődzés a jelenlegi depressziós epizód fenntartásához kapcsolódik, és a jövőbeli depressziós epizódok előrejelzője. Ezért a negatív kogníció ezen formáinak megváltoztatása a DMN-aktivitás modulációján keresztül előnyös lehet az MDD-ben szenvedő egyének számára.

A DMN-aktivitás modulálásának egyik módja az agyi stimuláció alkalmazása. A kutatók korábban egy DMN agyrégió koponyán keresztüli egyenáramú stimulációját (tDCS) alkalmazták annak érdekében, hogy egy közösségi mintán kismértékben, de jelentős mértékben csökkentsék a tudatvándorlást. A tDCS azonban alacsony térbeli specifitással rendelkezik, és a neuroimaging-et nem használták annak meghatározására, hogy a tDCS valóban megváltoztatta-e az elmélkedést a DMN-aktivitás változásai révén. A Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP) egy új, nem invazív agystimulációs módszer, amely nagy térbeli specifitással rendelkezik, ellentétben más nem invazív agystimulációs módszerekkel, mint például a transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) és a tDCS. Pontosabban, a LIFUP képes akusztikus energiát szállítani néhány milliméter átmérőjű agyi régióba. Ezt a módszert a thalamusra alkalmazták a minimális tudatállapotú betegek tudatának helyreállítására, és a kutatók ezt a módszert alkalmazták több IRB-vel jóváhagyott vizsgálatban, az amygdalára, a ventrális striatumra és az entorhinalis kéregre.

Konkrét célok:

A javasolt tanulmány konkrét célja a LIFUP megvalósíthatóságának és terápiás potenciáljának vizsgálata a depresszió negatív kogníciójának megváltoztatásában. Pontosabban, a kutatók azt vizsgálják, hogy a DMN-aktivitás modulálása megváltoztathatja-e a maladaptív tudatvándorlást. A kutatók azt feltételezik, hogy a posterior cinguláris kéreg (PCC), egy kulcsfontosságú DMN-csomó DOWN-modulációja csökkenti a DMN nyugalmi állapotának funkcionális összeköttetését, perfúzióját és aktiválását egy kognitív-affektív feladat során (leírás alább). A kutatók azt is feltételezik, hogy a PCC DOWN-modulációja a tudatban való elkalandozás csökkenésével és az éber figyelem növekedésével jár. Végül a kutatók azt feltételezik, hogy a PCC UP-modulációjára ennek az ellenkezője igaz.

Tárgyválasztás:

Húsz résztvevőt (n = 40 egészséges kontroll, n = 40 MDD-vel rendelkező személy) vesznek fel 18-64 éves kor között. A DSM-5 rendellenességekre vonatkozó strukturált klinikai interjú (SCID-5-RV)10 kutatási verzióját fogják használni a jogosultság meghatározásához.

Tantárgy jelentkezés:

A résztvevőket az MGH e-mailes hirdetményei, a főiskola webhelyein közzétett közzétételek, valamint az MGH-nál és a közösségben (például közösségi házakban, nyilvános könyvtárakban, kávézókban, éttermekben és mosodákban) közzétett szórólapokon (lásd a mellékelt szórólapot) keresztül. Telefonos szűrést hajtanak végre, hogy hatékonyan megerősítsék annak valószínűségét, hogy az alanyok megfelelnek-e a felvételi és kizárási kritériumoknak, mielőtt a jogosultság további értékelésére időt hagynának.

A protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt tájékozott hozzájárulást kell szerezni. A tájékozott beleegyező dokumentumot arra használjuk, hogy egyszerű kifejezésekkel magyarázzuk el a vizsgálatban való részvétel kockázatait és előnyeit az alany számára. A vizsgálat természetét a PI, a társkutatók vagy a speciálisan képzett vizsgálati személyzet teljes mértékben elmagyarázza az alanynak. Az alanyt arra ösztönzik, hogy tegyen fel kérdéseket a vizsgálatban való részvételével kapcsolatban, és az alanynak annyi időbe telhet, amennyit szükségesnek lát, hogy mérlegelje a vizsgálatban való részvételét, valamint konzultáljon családtagjaival vagy orvosaikkal. A vizsgálatban való részvétel önkéntes, és az alanyok bármikor kiléphetnek a vizsgálatból. Az IRB által jóváhagyott tájékozott hozzájárulási dokumentumokat a vizsgálati alany és a beleegyezést megszerző személy aláírja és dátummal látja el.

Tanulmányi eljárások:

A vizsgálati információk megadása és az IRB által jóváhagyott, tájékozott beleegyezés megszerzése után a résztvevők legfeljebb öt tanulmányi látogatást tesznek meg öt különböző napon.

1 látogatás (legfeljebb 1 óra):

Az egészséges kontrollként toborzott résztvevők esetében SCID-5-RV-t adnak be annak megállapítására, hogy a résztvevőnek nincs-e jelenlegi vagy múltbeli pszichiátriai rendellenessége. Azon résztvevők számára, akiket MDD-s egyénekként vesznek fel, a SCID-5-RV-t adják be annak megállapítására, hogy a résztvevő megfelel-e az aktuális MDD-diagnózis kritériumainak. A résztvevőket kizárják a további tanulmányi eljárásokból, ha nem felelnek meg a fent leírt kritériumoknak.

2. látogatás (legfeljebb 1 óra):

A résztvevők kérdőíveket töltenek ki a depressziós tünetek, a szorongás, az éberség és a kérődzés felmérésére.

A kérdőívek kitöltése után a résztvevők az MRI-szkennerben gyakorolják az általuk elvégzendő kognitív feladatot. A résztvevők önmeghatározási feladatot hajtanak végre (Ghaznavi, Chou, Dougherty és Nierenberg, 2023). A résztvevők egy sor tulajdonság jelzőt fognak látni, és megkérik őket, hogy döntsenek arról, hogy ez a személyiségjegy vonatkozik-e rájuk (pl. nyomjon meg egy „Én” vagy „Nem én” jelzésű gombot). Laboratóriumunk ezt a feladatot a kogníció és a DMN-aktiváció értékelésére használta bipoláris zavarban.

A gyakorlati számítógépes feladat elvégzése után a résztvevők kitöltik az MR Screening Safety űrlapot. Miután meggyőződött arról, hogy a résztvevőnek nincsenek MRI-ellenjavallatai, egy 3 Tesla Siemens MRI-szkennerrel szkenneljük le az Athinoula A. Martinos Biomedical Imaging Központban. Kiinduláskor összegyűjtünk egy T1 MEMPRAGE szerkezeti felvételt, vér-oxigénszint-függő (BOLD) nyugalmi állapotfelvételt, artériás spin-címkézett (ASL) vizsgálatot és egy BOLD funkcionális MRI-vizsgálatot, amely a feladattal párosul (lásd fent). A résztvevők ezután kilépnek az MRI-szkennerből, és megkérik őket, hogy utólag számoljanak be a feladat során elkalandozott gondolataikról. A résztvevők nem kapnak LIFUP-t a látogatás során.

3. és 4. látogatás (egyenként legfeljebb 3,5 órás; 1 hét különbséggel):

A 3. és 4. látogatáson a résztvevők ugyanazokat a kérdőíveket töltik ki (a 2. látogatásban leírtak szerint). A LIFUP szubjektív tapasztalatának és hangulatra gyakorolt ​​hatásának felméréséhez a résztvevők vizuális analóg skálákon értékelik negatív és pozitív hangulatukat, valamint a LIFUP után kitöltik a 11 faktoros Altered States of Consciousness kérdőívet (ASC).

A résztvevőket újra átvizsgálják ugyanazokkal az MRI-szekvenciákkal, és ugyanazt a számítógépes feladatot hajtják végre, amelyet a 2. látogatásban leírtak a LIFUP előtt és után.

LIFUP szonikáció:

A résztvevők a LIFUP eszközt, a BX Pulsar 1002-t (BrainSonix Corporation) szerelik fel. A jelátalakítót a fejre helyezik a tereptárgyak segítségével, és a PCC-ben azt a klasztert célozzák meg, amely a 2. látogatásban végzett számítógépes feladat során aktiválódott. A résztvevők ezután aktív vagy színlelt DOWN modulációt kapnak (impulzusismétlési frekvencia = 10 Hz, impulzus). -Szélesség = 0,5 ms, Üzemi ciklus = 5%, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). A sorrendet a tantárgyak között ellensúlyozzák. A szonikációkat 30 másodperces bekapcsolt és 30 másodperces kikapcsolt blokk kialakításban adják le, összesen 10 percig. Ugyanezeket a LIFUP-paramétereket használjuk más, IRB által jóváhagyott LIFUP-tanulmányokban (IRB-protokoll #2019P000562 és IRB-protokoll #2019P001458), és ezeket a paramétereket biztonságosan használták a UCLA és a MUSC más kutatói együttműködő telephelyein. A színlelt szonikációhoz ultrahangot elnyelő gélpárnát használnak a transzducerrel, hogy az ultrahang ne jusson át a koponyán és az agyba. Az aktív szonikációhoz az ultrahanghullámok továbbítását lehetővé tevő gélpárna kerül felhasználásra a transzducerrel. Ezek a gélpárnák egyformán néznek ki; ez a vizsgálat kettős vak lesz, ahol a kutatók nem tudják, hogy melyik gélpárna felel meg az aktív vagy a színlelt LIFUP-nak.

5. látogatás (legfeljebb 1 óra; 1 héttel a 4. látogatás után):

A látogatás során a résztvevők ugyanazokat a kérdőíveket töltik ki (lásd a 2. látogatást).

Biostatisztikai elemzés:

A feladat során az fMRI-adatokat SPM12 szoftverrel elemezzük (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, Egyesült Királyság). Az egyéni tantárgyi szintű adatokat szeletidőben korrigálják, átállítják és elvetemítik, az egyén szerkezeti képeihez rögzítik, normalizálják és simítják. A LIFUP célzáshoz első szintű kontrasztképek jönnek létre, amelyek azonosítják a BOLD aktiválást a PCC-ben az önbírálat során. A LIFUP hatásainak tanulmányozásához első szintű kontrasztos képek készülnek, amelyek összehasonlítják a LIFUP előtti és utáni feladat során a BOLD aktiválást. Ezek a kontrasztos képek ezután bekerülnek egy 2. szintű véletlen hatások rugalmas faktoriális modelljébe. Megvizsgáljuk, hogy van-e egy csoport (MDD versus egészséges kontroll) állapot szerint (ál vagy aktív moduláció) interakció a BOLD aktiválásban a DMN régiókban. A béta szignál értékeket a DMN régiókból nyerjük ki, és megvizsgáljuk, hogy van-e szignifikáns összefüggés a DMN aktiválása és a depressziós tünetek, szorongás és éberség/elme-vándorlás viselkedési mutatói között.

A BOLD nyugalmi állapot letapogatási adatai hasonlóan előfeldolgozásra kerülnek, és bekerülnek a CONN eszköztárba. A PCC-t magrégióként fogják használni, és minden egyes alany esetében kivonják a Fischer-transzformált funkcionális kapcsolódási béta értékeket a többi DMN-régióval. Ismételt mérésű ANOVA-kat fogunk végezni, hogy ismét megvizsgáljuk, van-e feltétel szerinti csoportos kölcsönhatás a DMN nyugalmi állapotú funkcionális összeköttetésében. Korrelációs elemzéseket is végeznek a viselkedési mérőszámokkal való összefüggések feltárására.

Az ASL-adatokat az artériás spin-címkézési MRI Bayes-i következtetése segítségével elemzik. A LIFUP előtti és utáni perfúziós térképeket kivonják egymásból, hogy megállapítsák, csökkent vagy megnövekedett a perfúzió az aktív modulációval kapcsolatos DMN régiókban.

Az amygdala legutóbbi LIFUP-vizsgálatából származó frissített statisztikai teljesítményelemzés azt sugallja, hogy 40 résztvevőre lesz szükség a statisztikai szignifikancia (p < 0,05) eléréséhez egy voxel-alapú elemzésben. A két csoport összehasonlítására vonatkozó statisztikai teljesítményünk növelése érdekében minden csoportba 40 résztvevőt veszünk fel (összesen n = 80).