Neuromodulación de la mente errante en la depresión

La red de modo predeterminado (DMN) es una red de regiones cerebrales estructural y funcionalmente conectadas que se identificó por primera vez durante estados "pasivos". Desde su descubrimiento inicial, la conceptualización de la DMN ha evolucionado con el tiempo; el DMN ahora se ha relacionado con una variedad de procesos cognitivos de orden superior, como pensamientos espontáneos y autogenerados (es decir, divagación mental) y pensar en uno mismo en el pasado, el futuro y en relación con los demás. Dada la participación de la DMN en la cognición, los investigadores han investigado su papel en los trastornos psiquiátricos asociados con problemas cognitivos, como el trastorno depresivo mayor (MDD).

MDD es un trastorno del estado de ánimo en el que las personas experimentan un estado de ánimo negativo persistente o pérdida de interés o placer, pensamientos de inutilidad y culpa, y/o ideación suicida. La mayoría de la literatura sugiere que las personas actualmente deprimidas tienen una mayor conectividad funcional en estado de reposo de DMN en reposo y una mayor activación de DMN cuando procesan estímulos negativos. Los investigadores han sugerido que esta hiperactividad de DMN refleja la tendencia de las personas deprimidas a involucrarse en la cognición negativa, como la divagación mental desadaptativa (es decir, pensamiento irrelevante para la tarea cuando se supone que las personas deben estar enfocadas en una tarea) y rumiación (es decir, pensamientos negativos, repetitivos y egocéntricos). La divagación mental, en general, se ha relacionado con la infelicidad. La rumiación se asocia con el mantenimiento de un episodio depresivo actual y es un predictor de futuros episodios depresivos. Por lo tanto, cambiar estas formas de cognición negativa, a través de la modulación de la actividad de DMN, podría beneficiar a las personas con MDD.

Una forma de modular la actividad de DMN es utilizar la estimulación cerebral. Los investigadores han utilizado previamente la estimulación de corriente directa transcraneal (tDCS) de una región del cerebro DMN para lograr una reducción pequeña pero significativa en el comportamiento de divagación mental en una muestra de la comunidad. Sin embargo, tDCS tiene una especificidad espacial baja y no se usaron neuroimágenes para determinar si tDCS realmente estaba cambiando la mente errante a través de cambios en la actividad de DMN. La pulsación de ultrasonido focalizado de baja intensidad (LIFUP) es un nuevo método de estimulación cerebral no invasivo que tiene una alta especificidad espacial, a diferencia de otros métodos de estimulación cerebral no invasivos como la estimulación magnética transcraneal (TMS) y tDCS. Específicamente, LIFUP puede entregar energía acústica a una región del cerebro de unos pocos milímetros de diámetro. Este método se ha aplicado al tálamo para restaurar la conciencia de los pacientes en estados de conciencia mínima, y ​​los investigadores han estado utilizando este método en múltiples estudios aprobados por el IRB aplicado a la amígdala, el cuerpo estriado ventral y la corteza entorrinal.

Objetivos específicos:

El objetivo específico de este estudio propuesto es investigar la viabilidad y el potencial terapéutico de LIFUP para cambiar la cognición negativa en la depresión. Específicamente, los investigadores estudiarán si la modulación de la actividad de la DMN puede cambiar la distracción mental desadaptativa. Los investigadores plantean la hipótesis de que la modulación DOWN de la corteza cingulada posterior (PCC), un nódulo clave de DMN, disminuirá la conectividad funcional, la perfusión y la activación del estado de reposo de DMN durante una tarea cognitivo-afectiva (descripción a continuación). Los investigadores también plantean la hipótesis de que la modulación DOWN del PCC se asociará con una disminución de la mente errante y una mayor atención plena. Finalmente, los investigadores plantean la hipótesis de que sucederá lo contrario con la modulación UP del PCC.

Selección de tema:

Se reclutarán veinte participantes (n = 40 controles sanos, n = 40 personas con TDM) de 18 a 64 años de edad. Se utilizará la Entrevista clínica estructurada para los trastornos del DSM-5, versión de investigación (SCID-5-RV)10 para determinar la elegibilidad.

Matrícula de materias:

Los participantes serán reclutados a través de anuncios por correo electrónico en MGH, publicaciones en sitios web universitarios y volantes (ver el volante adjunto) publicados en MGH y en la comunidad (por ejemplo, centros comunitarios, bibliotecas públicas, cafeterías, restaurantes y lavanderías). Se realizará una evaluación telefónica para confirmar de manera eficiente la probabilidad de que los sujetos cumplan con los criterios de inclusión y exclusión antes de dedicar tiempo para una evaluación adicional de elegibilidad.

Se obtendrá el consentimiento informado antes de la realización de cualquier procedimiento del protocolo. El documento de consentimiento informado se utilizará para explicar en términos simples los riesgos y beneficios de la participación en el estudio para el sujeto. El investigador principal, los co-investigadores o el personal de estudio especialmente capacitado le explicarán completamente la naturaleza del estudio. Se alentará al sujeto a hacer preguntas relacionadas con su participación en el estudio y el sujeto puede tomarse todo el tiempo que considere necesario para considerar su participación en el estudio, así como consultar con miembros de la familia o sus médicos. La participación en este estudio es voluntaria y los sujetos pueden retirarse del estudio en cualquier momento. Los documentos de consentimiento informado aprobados por el IRB serán firmados y fechados por el sujeto y la persona que obtenga el consentimiento.

Procedimientos de estudio:

Después de proporcionar la información del estudio y obtener el consentimiento informado aprobado por el IRB, los participantes completarán hasta cinco visitas del estudio en cinco días diferentes.

Visita 1 (hasta 1 hora):

Para los participantes que se reclutan como controles sanos, se administrará el SCID-5-RV para determinar si el participante no tiene antecedentes actuales o pasados ​​de trastornos psiquiátricos. Para los participantes que son reclutados como individuos con MDD, se administrará el SCID-5-RV para determinar si el participante cumple con los criterios para un diagnóstico actual de MDD. Los participantes serán excluidos de los procedimientos de estudios posteriores si no cumplen con los criterios descritos anteriormente.

Visita 2 (hasta 1 hora):

Los participantes completarán cuestionarios que evaluarán los síntomas depresivos, la ansiedad, la atención plena y la rumiación.

Después de completar los cuestionarios, los participantes practicarán la tarea cognitiva que realizarán en el escáner de resonancia magnética. Los participantes completarán una tarea de autoatribución (Ghaznavi, Chou, Dougherty y Nierenberg, 2023). Los participantes verán una serie de adjetivos de rasgos y se les pedirá que emitan un juicio sobre si ese rasgo de personalidad se aplica a ellos (es decir, presione un botón que indique "Yo" o "Yo no"). Nuestro laboratorio ha utilizado esta tarea para evaluar la cognición y la activación de DMN en el trastorno bipolar.

Después de completar la tarea de práctica en la computadora, los participantes completarán el formulario Seguridad de detección de RM. Después de confirmar que el participante no tiene contraindicaciones de resonancia magnética, se lo escaneará con un escáner de resonancia magnética Siemens de 3 Tesla en el Centro de imágenes biomédicas Athinoula A. Martinos. Al inicio del estudio, recopilaremos una exploración estructural T1 MEMPRAGE, una exploración en estado de reposo dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD), una exploración Arterial Spin Labeled (ASL) y una resonancia magnética funcional BOLD junto con la tarea (descrita anteriormente). Luego, los participantes saldrán del escáner de resonancia magnética y se les pedirá que informen retrospectivamente sobre sus pensamientos divagantes durante la tarea. Los participantes no recibirán LIFUP durante esta visita.

Visitas 3 y 4 (hasta 3,5 horas cada una; espaciadas con 1 semana de diferencia):

En las Visitas 3 y 4, los participantes completarán los mismos cuestionarios (descritos en la Visita 2). Para evaluar la experiencia subjetiva de LIFUP y sus efectos en el estado de ánimo, los participantes calificarán su estado de ánimo negativo y positivo en escalas analógicas visuales y completarán el cuestionario de estados alterados de conciencia (ASC) de 11 factores después de LIFUP.

Los participantes serán escaneados nuevamente con las mismas secuencias de MRI y completarán la misma tarea de computadora descrita en la Visita 2, antes y después de LIFUP.

Sonicación LIFUP:

Los participantes estarán equipados con el dispositivo LIFUP, el BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corporation). El transductor se colocará en la cabeza utilizando puntos de referencia y apuntará al grupo en el PCC que se activó durante la tarea informática en la Visita 2. Luego, los participantes recibirán modulación DOWN activa o simulada (frecuencia de repetición de pulso = 10 Hz, pulso -Ancho = 0,5 ms, Ciclo de trabajo = 5 %, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). El orden se equilibrará entre los temas. Las sonicaciones se administrarán en un diseño de bloque de 30 segundos encendido y 30 segundos apagado, con una duración total de 10 minutos. Estamos utilizando los mismos parámetros LIFUP en otros estudios LIFUP aprobados por el IRB (protocolo IRB n.º 2019P000562 y protocolo IRB n.º 2019P001458) y estos parámetros se han utilizado de manera segura en otros sitios de investigación colaboradora en UCLA y MUSC. Para la sonicación simulada, se usará una almohadilla de gel que absorbe el ultrasonido con el transductor para que el ultrasonido no atraviese el cráneo y llegue al cerebro. Para la sonicación activa, se utilizará una almohadilla de gel que permite la transmisión de ondas de ultrasonido con el transductor. Estas almohadillas de gel se ven idénticas; este estudio será doble ciego donde el personal del estudio no sabrá qué almohadilla de gel corresponde con LIFUP activo o simulado.

Visita 5 (hasta 1 hora; espaciada 1 semana después de la Visita 4):

Durante esta visita, los participantes completarán los mismos cuestionarios (descritos en la Visita 2).

Análisis bioestadístico:

Los datos de resonancia magnética funcional durante la tarea se analizarán utilizando el software SPM12 (Departamento de Neurología Cognitiva de Wellcome, Londres, Reino Unido). Los datos individuales a nivel de sujeto se corregirán en el tiempo, se realinearán y deformarán, se registrarán conjuntamente con las imágenes estructurales del individuo, se normalizarán y suavizarán. Para la focalización de LIFUP, se crearán imágenes de contraste de primer nivel para identificar la activación BOLD en el PCC durante las autoevaluaciones. Para estudiar los efectos de LIFUP, se crearán imágenes de contraste de primer nivel comparando la activación de BOLD durante la tarea antes y después de LIFUP. Estas imágenes de contraste se introducirán en un modelo factorial flexible de efectos aleatorios de segundo nivel. Investigaremos si existe una interacción de grupo (MDD frente a control sano) por condición (simulación frente a modulación activa) en la activación BOLD en las regiones DMN. Los valores de la señal beta se extraerán de las regiones de DMN e investigaremos si existen correlaciones significativas entre la activación de DMN y nuestras medidas conductuales de síntomas depresivos, ansiedad y atención plena/divagación mental.

Los datos de escaneo en estado de reposo BOLD se procesarán previamente de manera similar y se ingresarán en la caja de herramientas CONN. El PCC se utilizará como una región semilla y los valores beta de conectividad funcional transformados por Fischer con otras regiones DMN se extraerán para cada sujeto individual. Se realizarán ANOVA de medidas repetidas para investigar nuevamente si existe una interacción de grupo por condición en la conectividad funcional del estado de reposo de la DMN. También se realizarán análisis correlacionales para explorar las correlaciones con las medidas de comportamiento.

Los datos de ASL se analizarán utilizando la inferencia bayesiana para la resonancia magnética de etiquetado de espín arterial. Los mapas de perfusión correspondientes a LIFUP pre y post se restarán entre sí para determinar si hay una perfusión disminuida o aumentada en las regiones DMN asociadas con la modulación activa.

Un análisis de poder estadístico actualizado de nuestro reciente estudio LIFUP de la amígdala sugiere que serán necesarios 40 participantes para lograr la significación estadística (p < 0,05) en un análisis basado en vóxeles. Para aumentar nuestro poder estadístico para comparar dos grupos, reclutaremos 40 participantes en cada grupo (total n = 80).