Mielen vaeltamisen neuromodulaatio masennuksessa

Oletusmoodiverkko (DMN) on rakenteellisesti ja toiminnallisesti yhdistettyjen aivoalueiden verkosto, joka tunnistettiin ensimmäisen kerran "passiivisten" tilojen aikana. DMN:n käsitteellistäminen on kehittynyt ajan myötä sen alkuperäisestä keksimisestä lähtien; DMN on nyt yhdistetty useisiin korkeamman asteen kognitiivisiin prosesseihin, kuten spontaaneihin, itsensä luomiin ajatuksiin (ts. mielen vaeltaminen) ja itsensä ajattelu menneisyydessä, tulevaisuudessa ja suhteessa muihin. Koska DMN osallistuu kognitioon, tutkijat ovat tutkineet sen roolia kognitiivisiin ongelmiin liittyvissä psykiatrisissa häiriöissä, kuten vakavassa masennushäiriössä (MDD).

MDD on mielialahäiriö, jossa ihmiset kokevat jatkuvaa negatiivista mielialaa tai kiinnostuksen tai nautinnon menetystä, arvottomuuden ja syyllisyyden ajatuksia ja/tai itsemurha-ajatuksia. Suurin osa kirjallisuudesta viittaa siihen, että tällä hetkellä masentuneilla yksilöillä on lisääntynyt DMN-lepotilan toiminnallinen yhteys levossa ja suurempi DMN-aktivaatio negatiivisia ärsykkeitä käsiteltäessä. Tutkijat ovat ehdottaneet, että tämä DMN-hyperaktiivisuus heijastaa masentuneiden yksilöiden taipumusta osallistua negatiiviseen kognitioon, kuten epämukavaan mielen vaeltelemiseen (ts. tehtävän kannalta merkityksetön ajatus, kun yksilöiden oletetaan keskittyvän johonkin tehtävään) ja märehtiminen (ts. negatiivinen, toistuva, itsekeskeinen ajattelu). Mielen vaeltaminen on yleensä yhdistetty onnettomuuteen. Märehtiminen liittyy nykyisen masennusjakson ylläpitoon ja ennustaa tulevia masennusjaksoja. Siksi näiden negatiivisen kognition muotojen muuttaminen DMN-aktiivisuuden moduloimisen kautta voisi olla hyödyllistä MDD-potilaille.

Yksi tapa moduloida DMN-aktiivisuutta on käyttää aivojen stimulaatiota. Tutkijat ovat aiemmin käyttäneet DMN-aivoalueen transkraniaalista tasavirtastimulaatiota (tDCS) pienentääkseen pientä, mutta silti merkittävästi mielen vaeltelevaa käyttäytymistä yhteisönäytteessä. tDCS:llä on kuitenkin alhainen spatiaalinen spesifisyys, eikä hermokuvausta käytetty sen määrittämiseen, muuttiko tDCS todella mielenkulkua DMN-aktiivisuuden muutosten vuoksi. Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP) on uusi ei-invasiivinen aivojen stimulaatiomenetelmä, jolla on korkea spatiaalinen spesifisyys, toisin kuin muut ei-invasiiviset aivojen stimulaatiomenetelmät, kuten Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) ja tDCS. Erityisesti LIFUP voi toimittaa akustista energiaa halkaisijaltaan muutaman millimetrin aivoalueelle. Tätä menetelmää on sovellettu talamukseen minimaalisesti tajuissaan olevien potilaiden tajunnan palauttamiseksi, ja tutkijat ovat käyttäneet tätä menetelmää useissa IRB-hyväksytyissä tutkimuksissa, joita on sovellettu amygdalaan, ventraaliseen striatumiin ja entorhinaaliseen aivokuoreen.

Erityiset tavoitteet:

Tämän ehdotetun tutkimuksen erityinen tavoite on tutkia LIFUP:n toteutettavuutta ja terapeuttista potentiaalia negatiivisen kognition muuttamisessa masennuksessa. Erityisesti tutkijat tutkivat, voiko DMN-toiminnan moduloiminen muuttaa sopeutumatonta mielen vaeltelua. Tutkijat olettavat, että avainasemassa olevan DMN-solmun posterior cingulate cortex (PCC) DOWN-modulaatio vähentää DMN:n lepotilan toiminnallista yhteyttä, perfuusiota ja aktivaatiota kognitiivis-affektiivisen tehtävän aikana (kuvaus alla). Tutkijat olettavat myös, että PCC:n DOWN-modulaatio liittyy vähentyneeseen mielen vaeltelemiseen ja lisääntyneeseen tietoisuuteen. Lopuksi tutkijat olettavat, että PCC:n UP-modulaation suhteen on päinvastainen.

Aiheen valinta:

Rekrytoidaan 20 osallistujaa (n = 40 tervettä kontrollia, n = 40 henkilöä, joilla on MDD) iältään 18-64 vuotta. Kelpoisuuden määrittämiseen käytetään DSM-5-häiriöiden strukturoitua kliinistä haastattelua, tutkimusversiota (SCID-5-RV)10.

Aiheen ilmoittautuminen:

Osallistujat rekrytoidaan MGH:n sähköposti-ilmoitusten, korkeakoulujen verkkosivustoille lähetettävien viestien ja MGH:ssa ja yhteisössä (esim. yhteisökeskuksissa, yleisissä kirjastoissa, kahviloissa, ravintoloissa ja pesuloissa) lähetettävien lentolehtisten (katso liitteenä oleva esite). Puhelinseulonta suoritetaan sen todennäköisyyden vahvistamiseksi, että koehenkilöt täyttävät mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit, ennen kuin he ovat sitoutuneet arvioimaan kelpoisuutta.

Tietoinen suostumus hankitaan ennen protokollatoimenpiteiden suorittamista. Tietoon perustuvaa suostumusasiakirjaa käytetään selittämään yksinkertaisella tavalla tutkimukseen osallistumisen riskit ja hyödyt tutkittavalle. PI, apututkijat tai erikoiskoulutettu tutkimushenkilökunta selittää tutkimuksen luonteen tutkittavalle täysin. Tutkittavaa rohkaistaan ​​esittämään kysymyksiä koskien osallistumistaan ​​tutkimukseen, ja tutkittavalla voi kulua niin paljon aikaa kuin hän katsoo tarpeelliseksi harkita osallistumistaan ​​tutkimukseen sekä neuvotella perheenjäsenten tai heidän lääkäreidensä kanssa. Tähän tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista ja koehenkilöt voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Tutkittava ja suostumuksen saava henkilö allekirjoittavat ja päivättävät IRB:n hyväksymät tietoon perustuvat suostumusasiakirjat.

Opiskelumenettelyt:

Annettuaan tutkimustiedot ja saatuaan IRB:n hyväksymän tietoisen suostumuksen osallistujat suorittavat enintään viisi opintokäyntiä viitenä eri päivänä.

Vierailu 1 (enintään 1 tunti):

Osallistujille, jotka on rekrytoitu terveiksi kontrolleiksi, annetaan SCID-5-RV sen määrittämiseksi, onko osallistujalla nykyistä tai aiempaa psykiatrisia häiriöitä. Osallistujille, jotka on värvätty yksilöinä, joilla on MDD, SCID-5-RV annetaan sen määrittämiseksi, täyttääkö osallistuja nykyisen MDD-diagnoosin kriteerit. Osallistujat suljetaan pois jatkotutkimuksista, jos he eivät täytä yllä kuvattuja kriteerejä.

Vierailu 2 (enintään 1 tunti):

Osallistujat täyttävät kyselylomakkeet, joissa arvioidaan masennusoireita, ahdistusta, mindfulnessia ja märehtimistä.

Kyselyjen täyttämisen jälkeen osallistujat harjoittelevat suorittamaansa kognitiivista tehtävää MRI-skannerin avulla. Osallistujat suorittavat itsemäärittelytehtävän (Ghaznavi, Chou, Dougherty ja Nierenberg, 2023). Osallistujat näkevät joukon piirteen adjektiiveja ja heitä pyydetään arvioimaan, koskeeko tämä persoonallisuuden ominaisuus heitä (esim. paina painiketta, joka osoittaa "Minä" tai "En minä"). Laboratoriomme on käyttänyt tätä tehtävää arvioidakseen kognitiota ja DMN-aktivaatiota kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä.

Harjoittelun tietokonetehtävän suorittamisen jälkeen osallistujat täyttävät MR-seulontaturvallisuuslomakkeen. Kun on varmistettu, ettei osallistujalla ole magneettikuvauksen vasta-aiheita, hänet skannataan 3 Teslan Siemensin magneettikuvauslaitteella Athinoula A. Martinosin biolääketieteellisessä kuvantamiskeskuksessa. Keräämme lähtötilanteessa T1 MEMPRAGE -rakennekuvauksen, veren happitasosta riippuvaisen (BOLD) lepotilan skannauksen, valtimopyöritysleimatun (ASL) skannauksen ja BOLD-toiminnallisen MRI-skannauksen, joka on yhdistetty tehtävään (kuvattu yllä). Osallistujat poistuvat sitten MRI-skannerista ja heitä pyydetään raportoimaan jälkikäteen ajatuksiaan vaeltelevista ajatuksistaan ​​tehtävän aikana. Osallistujat eivät saa LIFUPia tämän vierailun aikana.

Käynnit 3 ja 4 (kukin enintään 3,5 tuntia; 1 viikon välein):

Vierailuilla 3 ja 4 osallistujat täyttävät samat kyselylomakkeet (kuvattu vierailulla 2). Arvioidakseen LIFUP:n subjektiivista kokemusta ja sen vaikutuksia mielialaan osallistujat arvioivat negatiivisen ja positiivisen mielialansa Visual Analog Scales -asteikoilla sekä täyttävät 11-tekijäisen Altered States of Consciousness -kyselyn (ASC) LIFUPin jälkeen.

Osallistujat skannataan uudelleen samoilla MRI-sekvensseillä ja suorittavat samat tietokonetehtävät, jotka on kuvattu käynnissä 2, ennen LIFUP:ia ja sen jälkeen.

LIFUP-sonication:

Osallistujat varustetaan LIFUP-laitteella, BX Pulsar 1002:lla (BrainSonix Corporation). Anturi sijoitetaan päähän maamerkkien avulla ja se kohdistuu PCC:n klusteriin, joka aktivoitiin tietokonetehtävän aikana vierailulla 2. Osallistujat saavat sitten joko aktiivisen tai näennäisen DOWN-modulaation (pulssin toistotaajuus = 10 Hz, pulssi). -Leveys = 0,5 ms, käyttöjakso = 5%, ISPPA = 14,4 mW/cm2, 720 mW/cm2). Järjestys tasapainotetaan aiheiden välillä. Sonikaatiot toimitetaan 30 sekuntia päällä ja 30 sekuntia pois päältä -tilassa, yhteensä 10 minuutin ajan. Käytämme samoja LIFUP-parametreja muissa IRB-hyväksytyissä LIFUP-tutkimuksissa (IRB-protokolla #2019P000562 ja IRB-protokolla #2019P001458), ja näitä parametreja on käytetty turvallisesti muissa tutkimusyhteistyöpisteissä UCLA:ssa ja MUSC:ssä. Valesonikoinnissa käytetään anturin kanssa ultraääntä absorboivaa geelityynyä, jotta ultraääni ei kulje kallon läpi aivoihin. Aktiivisessa sonikaatiossa anturin kanssa käytetään geelityynyä, joka mahdollistaa ultraääniaaltojen siirron. Nämä geelityynyt näyttävät samanlaisilta; tämä tutkimus tehdään kaksoissokkoutettuna, jossa tutkimushenkilöstö ei tiedä, mikä geelityyny vastasi aktiivista tai näennäistä LIFUPia.

Vierailu 5 (enintään 1 tunti; 1 viikon välein käynnin 4 jälkeen):

Tämän vierailun aikana osallistujat täyttävät samat kyselyt (kuvattu vierailulla 2).

Biostatistinen analyysi:

Tehtävän aikana fMRI-tiedot analysoidaan SPM12-ohjelmistolla (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK). Yksittäiset aihetason tiedot korjataan viipaleaikaisesti, kohdistetaan uudelleen ja vääristetään, yhdistetään yksilön rakenteellisiin kuviin, normalisoidaan ja tasoitetaan. LIFUP-kohdistusta varten luodaan ensimmäisen tason kontrastikuvia, jotka tunnistavat BOLD-aktivoinnin PCC:ssä itsearvioinnin aikana. LIFUP-vaikutusten tutkimiseksi luodaan ensimmäisen tason kontrastikuvia vertaamalla BOLD-aktivointia tehtävän aikana ennen ja jälkeen LIFUP-toiminnon. Nämä kontrastikuvat syötetään sitten 2. tason satunnaisvaikutusten joustavaan tekijämalliin. Tutkimme, onko BOLD-aktivaatiossa DMN-alueilla ryhmän (MDD vs. terve kontrolli) vuorovaikutusta tilan mukaan (huijaus vs. aktiivinen modulaatio). Beta-signaaliarvot poimitaan DMN-alueilta ja tutkimme, onko DMN-aktivaation ja masennusoireiden, ahdistuneisuuden ja mindfulnessin/mielen vaeltamisen välillä merkittäviä korrelaatioita.

BOLD Lepotilaskannaustiedot esikäsitellään samalla tavalla ja syötetään CONN-työkalulaatikkoon. PCC:tä käytetään siemenalueena, ja Fischerin muuntamat toiminnallisen liitettävyyden beeta-arvot muiden DMN-alueiden kanssa poimitaan jokaisesta yksittäisestä koehenkilöstä. Toistettujen mittausten ANOVA:t suoritetaan sen tutkimiseksi, onko DMN:n lepotilan toiminnallisessa liitettävyydessä ryhmien välistä vuorovaikutusta. Korrelaatioanalyysejä tehdään myös korrelaatioiden tutkimiseksi käyttäytymismittareiden kanssa.

ASL-tiedot analysoidaan käyttämällä Bayesin Inference for Arterial Spin Labeling MRI:tä. Perfuusiokartat, jotka vastaavat LIFUPia edeltävää ja sen jälkeistä vaihetta, vähennetään toisistaan ​​sen määrittämiseksi, onko perfuusio vähentynyt vai lisääntynyt aktiiviseen modulaatioon liittyvillä DMN-alueilla.

Päivitetty tilastollinen tehoanalyysi äskettäin amygdalaa koskevasta LIFUP-tutkimuksestamme viittaa siihen, että 40 osallistujaa tarvitaan saavuttamaan tilastollinen merkitsevyys (p < 0,05) vokselipohjaisessa analyysissä. Parantaaksemme tilastollista tehoamme kahden ryhmän vertailussa rekrytoimme 40 osallistujaa kuhunkin ryhmään (yhteensä n = 80).