Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetických charakteristik a protinádorové aktivity FCN-159 u dospělých a pediatrických účastníků s neurofibromatózou 1. typu

Kritéria pro zařazení:

Obecná kritéria pro zařazení do fáze I a II:

1.Kohorta 1: 16–70 let (včetně) s tělesnou hmotností ≥ 94 liber nebo 42,5 kg.

Skupina 2: věk 2–15 let (včetně) a schopný spolknout celou tabletu. 2. Účastníci musí mít diagnózu plexiformního neurofibromu (PN) související s NF1 a symptomatologii s požadavkem na systematickou terapii podle posouzení zkoušejícího. PN je definován jako neurofibrom, který rostl podél délky nervu a může zahrnovat více svazků a větví. Páteřní PN zahrnuje dvě nebo více úrovní se spojením mezi úrovněmi nebo procházející laterálně podél nervu. Diagnóza neurofibromatózy typu 1 (NF1) je založena na splnění alespoň 1 z následujících 2 diagnostických kritérií:

1. Potvrzení genetického testování: tj. pozitivní na zárodečnou mutaci NF1 na laboratorní (nebo ekvivalentní) testování s certifikací CLIA. Poznámka: Pozitivní mutace zárodečné linie NF1 musí být buď potvrzena centrální laboratoří FCN-159-002, nebo musí mít dokumentaci o mutaci NF1 vystavenou laboratoří certifikovanou CLIA (nebo ekvivalentní) - NEBO -

2. Klinické a zobrazovací potvrzení: Splňuje alespoň 2 z následujících 7 diagnostických kritérií NF1 podle klinických kritérií konsenzu NIH:

   1. ≥ 6 café-au-lait makul (>0,5 cm u prepubertálních účastníků a > 1,5 cm u postpubertálních účastníků);
   2. Axilární pihy nebo pihy v inguinálních oblastech;
   3. ≥2 neurofibromy jakéhokoli typu nebo ≥1 plexiformní neurofibrom;
   4. gliom optické dráhy;
   5. ≥2 Lischovy uzly (hamartomy duhovky);
   6. Výrazná kostní léze, jako je dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti);
   7. Příbuzný prvního stupně s NF1. 3. Účastníci by měli splňovat jedno z následujících kritérií
   1. Musí být zkoušejícím posouzeno jako nefunkční pro kompletní resekci bez způsobení podstatného poškození, nebo nevhodné pro operaci s vysokým chirurgickým rizikem nebo pacient odmítá operaci, např. kvůli obalení nebo těsné blízkosti vitálních struktur, invazivitě nebo vysoké vaskularitě. NF1 musí způsobit nebo má potenciál způsobit významnou morbiditu, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, paraspinální léze, které mohou způsobit myelopatii, léze brachiálního nebo bederního plexu, které by mohly způsobit nervové komprese a ztráta funkce, léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo jsou významně znetvořující, léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze.

   2. Účastníci, kteří již dříve podstoupili chirurgickou léčbu, pokud je resekce PN neúplná, pooperační reziduum přesahuje 15 % primární léze nebo relaps po operaci a léze o velikosti alespoň 3 cm jsou měřeny v jednom rozměru, jsou způsobilí k zařazení. . Mezi operací a první dávkou FCN-159 je vyžadován alespoň 28denní interval.

      4. Účastníci musí mít měřitelnou lézi definovanou jako nejméně 3 cm na délku alespoň v jednom rozměru, podléhající MRI pro posouzení účinnosti.

      5. Dospělí účastníci: Karnofského výkonnostní úroveň ≥70 %; Pediatričtí účastníci: Lanskyho výkonnostní skóre ≥ 70 %, viz příloha 18.

      Poznámka: Účastníci, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík kvůli paralýze sekundární k plexiformnímu neurofibromu, by měli být považováni za ambulantní, když jsou na vozíku. Podobně účastníci s omezenou pohyblivostí v důsledku potřeby mechanické podpory (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo CPAP) budou také považováni za ambulantní pro účely této studie.

      6. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.

      7. Účastníci nebo jejich zákonní zástupci (pokud je účastník mladší 18 let) jsou schopni porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

      8. Pro účastnice ve fertilním věku: účastníci musí souhlasit s užíváním účinné antikoncepce a musí dostávat antikoncepci s dvojitou bariérou, kondom, perorální nebo injekční antikoncepci, nitroděložní tělísko a další antikoncepční metody během léčby a nejméně 90 dnů po poslední dávce. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že se vyhnou darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce.

      9. Ochotný vyhýbat se nadměrnému slunečnímu záření a používat přiměřené množství opalovacího krému, pokud se očekává sluneční záření.

      Kritéria vyloučení:

      Účastníci, kteří splňují některou z následujících podmínek, nebudou do této klinické studie zahrnuti:

      Kritéria vyloučení pro fázi I a II:

      1. Účastníci, kteří dříve obdrželi jednu z následujících položek:

         1. Chemoterapie pro NF1 do 3 měsíců od zařazení. Přetrvávající vedlejší účinky této léčby > stupeň 1 (kromě alopecie).
         2. Léčba jakýmkoli lékem nebo biologickou terapií do 14 dnů od zahájení FCN-159, jako jsou: tipifarnib, pirfenidon, Peg-Interferon, sorafenib nebo jiné inhibitory VEGFR
         3. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, CYP2C8 a CYP2C9 (střední induktory pro CYP2C8 a CYP2C9) během 14 dnů před léčbou studovaným lékem, s výjimkou topického kožního použití.
         4. Použití růstových faktorů ke zvýšení počtu nebo funkce krevních destiček nebo bílých krvinek během 7 dnů před podáním FCN-159.
         5. Radioterapie, chirurgický zákrok nebo imunoterapie během 4 týdnů před podáním FCN-159.
         6. Účast v jiných intervenčních klinických studiích během 4 týdnů před podáním FCN-159.
         7. Předchozí léčba selumetinibem nebo jinými inhibitory MEK 1/2 (specifické pro část fáze 2).
      2. Účastníci s maligními nádory spojenými s NF1 vyžadujícími chemoterapii, radioterapii nebo chirurgický zákrok, jako jsou gliomy zrakového nervu středního až vysokého stupně nebo maligní nádory pochvy periferního nervu.
      3. Pacienti mají v anamnéze jiný zhoubný nádor nebo s jinými zhoubnými nádory současně (s výjimkou vyléčeného nemelanomového kožního bazocelulárního karcinomu, karcinomu prsu in situ nebo karcinomu děložního čípku in situ a jiných zhoubných nádorů bez průkazu onemocnění za posledních 5 let);
      4. Účastníci, kteří nemohou podstoupit MRI vyšetření a/nebo u kterých je MRI vyšetření kontraindikováno (např. kvůli protézám, ortopedickým nebo zubním aparátům nebo kvůli interferenci s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI).

      5. Nekontrolovaná hypertenze (i přes lékařskou terapii)

         • Dospělí účastníci: definováno jako systolický nebo diastolický krevní tlak > 140/90 mmHg při opakovaném vyšetření se stávající antihypertenzní léčbou.
         • Pediatričtí účastníci: Krevní tlak (TK) vyšší nebo roven 95. percentilu pro věk, výšku a pohlaví měřený tak, jak je popsáno v (Příloha 19).
      6. Účastníci s dysfagií, aktivními zažívacími chorobami, malabsorpčním syndromem nebo jinými stavy, které by mohly ovlivnit absorpci studovaného léku.
      7. Předchozí nebo aktuální okluze retinální žíly (RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), glaukom a další významné abnormality při očním vyšetření.
      8. Intersticiální pneumonie, včetně existující klinicky významné radiační pneumonitidy.

      9. Srdeční dysfunkce nebo doprovodná onemocnění splňující kterýkoli z následujících stavů budou vyloučeny:

         1. Tři měření 12svodového elektrokardiogramu (EKG) provedená v místě studie během období screeningu, pro které byla pomocí přístroje vypočtena střední hodnota tří měření podle vzorce QTcF s QTcF > 470 milisekund; Účastníci s rizikovými faktory pro prodloužení QTcF, jako je neopravitelná hypokalémie, dědičný syndrom dlouhého QT; nebo užívání léků, které prodlužují QTcF interval (hlavně antiarytmika třídy Ia, Ic, III). Léky s potenciálem prodlužovat QTcF interval, viz Příloha 20.
         2. městnavé srdeční selhání třídy ≥ 3 podle New York Heart Association (NYHA);
         3. Klinicky významná arytmie, včetně, ale bez omezení, kompletní blokády levého raménka, atrioventrikulární blokády druhého stupně;
         4. Známé souběžné klinicky významné onemocnění koronárních tepen, kardiomyopatie, těžké chlopenní onemocnění.
         5. Během screeningu byl proveden ultrazvukový kardiogram. Ejekční frakce levé komory LVEF < 50 %.
      10. Účastníci s aktivní bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně aktivní hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B > 1000 IU/ml nebo splňující diagnostická kritéria místa studie pro aktivní infekci hepatitidy B), hepatitidu C (hepatitidu C virus RNA pozitivní) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV pozitivní).
      11. Těhotné nebo kojící ženy.
      12. Známá přecitlivělost na studovaný lék, jiný inhibitor MEK 1/2 nebo jeho pomocné látky.
      13. Klinicky významný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti ve studii nebo dodržování bezpečnostních požadavků.
      14. Nemožnost docházet na osobní schůzky podle aktuálních pokynů a omezení COVID 19 na klinickém pracovišti.