Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, características farmacocinéticas e atividade antitumoral do FCN-159 em participantes adultos e pediátricos com neurofibromatose tipo 1

Critério de inclusão:

Critérios gerais de inclusão para Fase I e II:

1.Coorte 1: 16-70 anos de idade (inclusive) com peso corporal ≥ 94 libras ou 42,5 kg.

Coorte 2: 2-15 anos de idade (inclusive) e capaz de engolir o comprimido inteiro. 2. Os participantes devem ser diagnosticados com neurofibromas plexiformes (PN) relacionados à NF1 e sintomáticos com necessidade de terapia sistemática de acordo com o julgamento do investigador. Um NP é definido como um neurofibroma que cresceu ao longo do comprimento de um nervo e pode envolver múltiplos fascículos e ramos. Uma NP espinhal envolve dois ou mais níveis com conexão entre os níveis ou estendendo-se lateralmente ao longo do nervo. O diagnóstico de neurofibromatose tipo 1 (NF1) é baseado no cumprimento de pelo menos 1 dos 2 critérios diagnósticos a seguir:

1. Confirmação de teste genético: ou seja, positivo para mutação da linhagem germinativa NF1 por teste de laboratório certificado pela CLIA (ou equivalente). Nota: A mutação germinativa NF1 positiva deve ser confirmada pelo laboratório central FCN-159-002 ou ter documentação de mutação NF1 emitida por um laboratório certificado pela CLIA (ou equivalente) - OU -

2. Confirmação clínica e por imagem: Atende a pelo menos 2 dos 7 critérios diagnósticos de NF1 a seguir, de acordo com os critérios de consenso clínico do NIH:

   1. ≥ 6 máculas café com leite (>0,5 cm em participantes pré-púberes e > 1,5 cm em participantes pós-púberes);
   2. Sardas axilares ou sardas em regiões inguinais;
   3. ≥2 neurofibromas de qualquer tipo, ou ≥ 1 neurofibroma plexiforme;
   4. Um glioma da via óptica;
   5. ≥2 nódulos de Lisch (hamartomas da íris);
   6. Uma lesão óssea distinta, como displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex de ossos longos);
   7. Parente de primeiro grau com NF1. 3. Os participantes devem atender a um dos seguintes critérios
   1. Deve ser julgado pelo investigador como inoperável para ressecção completa sem causar danos substanciais, ou inadequado para cirurgia com altos riscos cirúrgicos ou o paciente recusa a cirurgia, por ex. devido ao invólucro ou proximidade de estruturas vitais, invasividade ou alta vascularização. A NF1 tem que causar ou tem o potencial de causar morbidade significativa, como (mas não limitada a) lesões na cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões paraespinhais que podem causar mielopatia, lesões do plexo braquial ou lombar que podem causar compressão e perda de função, lesões que podem resultar em grandes deformidades (por exemplo, lesões orbitárias) ou são significativamente desfigurantes, lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas.

   2. Os participantes que receberam tratamento cirúrgico anteriormente, se a ressecção NP for incompleta, o resíduo pós-operatório exceder 15% da lesão primária ou recidiva após a cirurgia e as lesões de pelo menos 3 cm forem medidas em uma dimensão, são elegíveis para inscrição . É necessário um intervalo de pelo menos 28 dias entre a cirurgia e a primeira dose de FCN-159.

      4. Os participantes devem ter uma lesão mensurável, definida como pelo menos 3 cm de comprimento em pelo menos uma dimensão, passível de ressonância magnética para avaliação de eficácia.

      5. Participantes adultos: nível de desempenho Karnofsky de ≥70%; Participantes pediátricos: pontuação de desempenho de Lansky ≥ 70%, consulte o Apêndice 18.

      Nota: Os participantes que estão em cadeira de rodas devido à paralisia secundária a um neurofibroma plexiforme devem ser considerados ambulatoriais quando estiverem na cadeira de rodas. Da mesma forma, os participantes com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte mecânico (como uma NP das vias aéreas que requer traqueostomia ou CPAP) também serão considerados ambulatoriais para os propósitos deste estudo.

      6. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 LSN.

      7. Os participantes ou seus responsáveis ​​legais (se o participante tiver menos de 18 anos) são capazes de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito.

      8. Para participantes com potencial para engravidar: as participantes devem concordar em tomar métodos contraceptivos eficazes e receber métodos contraceptivos de dupla barreira, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivo intrauterino e outros métodos contraceptivos durante o tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose. Os participantes do sexo masculino devem concordar em evitar a doação de esperma por pelo menos 90 dias após a última dose.

      9. Disposto a evitar a exposição excessiva ao sol e usar quantidades adequadas de protetor solar se a exposição ao sol for prevista.

      Critério de exclusão:

      Os participantes que atenderem a qualquer uma das seguintes condições não serão incluídos neste estudo clínico:

      Critérios de exclusão para Fase I e II:

      1. Participantes que já receberam um dos seguintes:

         1. Quimioterapia para NF1 dentro de 3 meses após a inscrição. Efeitos colaterais contínuos desse tratamento > Grau 1 (exceto alopecia).
         2. Tratamento com qualquer medicamento ou terapia biológica dentro de 14 dias após o início do FCN-159, como: tipifarnib, pirfenidona, Peg-Interferon, sorafenib ou outros inibidores do VEGFR
         3. Inibidores ou indutores fortes de CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9 (indutores moderados para CYP2C8 e CYP2C9) dentro de 14 dias antes do tratamento com o medicamento do estudo, exceto para uso tópico na pele.
         4. Uso de fatores de crescimento para aumentar o número ou função de plaquetas ou glóbulos brancos dentro de 7 dias antes da administração de FCN-159.
         5. Radioterapia, cirurgia ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da administração de FCN-159.
         6. Participação em outros ensaios clínicos de intervenção dentro de 4 semanas antes da administração de FCN-159.
         7. Tratamento prévio com selumetinibe ou qualquer outro inibidor de MEK 1/2 (específico para fase 2 parte).
      2. Participantes com tumores malignos associados à NF1 que requerem quimioterapia, radioterapia ou cirurgia, como gliomas ópticos de grau intermediário a alto ou tumores malignos da bainha do nervo periférico.
      3. Pacientes com história de outro tumor maligno ou com outros tumores malignos simultaneamente (excluindo carcinoma basocelular da pele não melanoma curado, carcinoma de mama in situ ou câncer de colo do útero in situ e outros tumores malignos sem evidência de doença nos últimos 5 anos);
      4. Participantes que não podem ser submetidos a exame de ressonância magnética e/ou para quem o exame de ressonância magnética é contraindicado (por exemplo, devido a próteses, órteses ou aparelhos dentários ou devido a interferência com a análise volumétrica do PN alvo na ressonância magnética).

      5. Hipertensão não controlada (apesar do tratamento médico)

         • Participantes adultos: definidos como pressão arterial sistólica ou diastólica > 140/90 mmHg na repetição do exame com terapia anti-hipertensiva existente.
         • Participantes pediátricos: Pressão arterial (PA) maior ou igual ao percentil 95 para idade, altura e sexo medido conforme descrito no (Apêndice 19).
      6. Participantes com disfagia, doenças digestivas ativas, síndrome de má absorção ou outras condições que possam afetar a absorção do medicamento do estudo.
      7. Oclusão anterior ou atual da veia retiniana (RVO), descolamentos do epitélio pigmentar da retina (RPED), glaucoma e outras anormalidades significativas no exame oftalmológico.
      8. Pneumonia intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa existente.

      9. Disfunção cardíaca ou doenças concomitantes que atendam a qualquer uma das seguintes condições serão excluídas:

         1. Três medições de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações realizadas no local do estudo durante o período de triagem para as quais o valor médio das três medições foi calculado de acordo com a fórmula QTcF do instrumento, com QTcF > 470 milissegundos; Participantes com fatores de risco para prolongamento do QTcF, como hipocalemia incorrigível, síndrome hereditária do QT longo; ou recebendo medicamentos que prolongam o intervalo QTcF (principalmente antiarrítmicos classe Ia, Ic, III). Medicamentos com potencial para prolongar o intervalo QTcF, consulte o Apêndice 20.
         2. Classe da New York Heart Association (NYHA) ≥ 3 insuficiência cardíaca congestiva;
         3. Arritmia clinicamente significativa, incluindo, entre outros, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau;
         4. Conhecida doença arterial coronariana clinicamente significativa concomitante, cardiomiopatia, doença valvular grave.
         5. Cardiograma de ultrassom realizado durante a exibição da triagem. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo FEVE < 50%.
      10. Participantes com infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas, incluindo hepatite B ativa (antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo e DNA do vírus da hepatite B > 1.000 UI/ml ou que atendem aos critérios diagnósticos do local do estudo para infecção ativa por hepatite B), hepatite C (hepatite C vírus RNA positivo) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV positivo).
      11. Mulheres grávidas ou lactantes.
      12. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo, outro inibidor de MEK 1/2 ou seus excipientes.
      13. Condição clinicamente significativa que, na opinião do investigador, impediria a participação no estudo ou o cumprimento dos requisitos de segurança.
      14. Incapacidade de comparecer a consultas presenciais de acordo com as diretrizes e restrições atuais do COVID 19 do local clínico.