Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, właściwości farmakokinetyczne i działanie przeciwnowotworowe FCN-159 u dorosłych i dzieci z nerwiakowłókniakowatością typu 1

Kryteria przyjęcia:

Ogólne kryteria włączenia do fazy I i II:

1. Kohorta 1: 16-70 lat (włącznie) o masie ciała ≥ 94 funtów lub 42,5 kg.

Kohorta 2: w wieku 2-15 lat (włącznie) i jest w stanie połknąć całą tabletkę. 2. U uczestników muszą być zdiagnozowane nerwiakowłókniaki splotowate (PN) związane z NF1 i objawowe z wymogiem systematycznej terapii zgodnie z oceną badacza. PN definiuje się jako nerwiakowłókniak, który rozrósł się wzdłuż nerwu i może obejmować wiele pęczków i gałęzi. Rdzeniowa PN obejmuje dwa lub więcej poziomów z połączeniem między poziomami lub rozciągającymi się poprzecznie wzdłuż nerwu. Rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1) opiera się na spełnieniu co najmniej 1 z 2 poniższych kryteriów diagnostycznych:

1. Potwierdzenie badania genetycznego: tj. dodatni wynik testu na obecność mutacji germinalnej NF1 zgodnie z testem laboratoryjnym z certyfikatem CLIA (lub równoważnym). Uwaga: pozytywny wynik mutacji germinalnej NF1 musi być potwierdzony przez laboratorium centralne FCN-159-002 lub mieć dokumentację mutacji NF1 wydaną przez laboratorium certyfikowane przez CLIA (lub równoważne) - LUB -

2. Potwierdzenie kliniczne i obrazowe: Spełnia co najmniej 2 z następujących 7 kryteriów diagnostycznych NF1 zgodnie z klinicznymi kryteriami konsensusu NIH:

   1. ≥ 6 plam typu cafe-au-lait (>0,5 cm u uczestników przed okresem dojrzewania i > 1,5 cm u uczestników po okresie dojrzewania);
   2. Piegi pachowe lub piegi w okolicy pachwinowej;
   3. ≥2 nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub ≥1 nerwiakowłókniak splotowaty;
   4. Glejak ścieżki nerwu wzrokowego;
   5. ≥2 guzki Lischa (hamartoma tęczówki);
   6. charakterystyczne zmiany kostne, takie jak dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich);
   7. Krewny pierwszego stopnia z NF1. 3. Uczestnicy powinni spełniać jedno z poniższych kryteriów
   1. Musi zostać ocenione przez badacza jako nienadające się do całkowitej resekcji bez powodowania znacznych uszkodzeń lub nienadające się do operacji obarczonej wysokim ryzykiem chirurgicznym lub pacjent odmawia operacji, np. ze względu na osłonięcie lub bliskość ważnych struktur, inwazyjność lub duże unaczynienie. NF1 musi powodować lub może powodować znaczną chorobowość, taką jak (między innymi) uszkodzenia głowy i szyi, które mogą upośledzać drogi oddechowe lub duże naczynia, uszkodzenia przykręgosłupowe, które mogą powodować mielopatię, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które mogą powodować uszkodzenie nerwów ucisk i utrata funkcji, zmiany, które mogą prowadzić do poważnych deformacji (np. zmiany oczodołu) lub są znacznie szpecące, zmiany kończyn, które powodują przerost kończyny lub utratę funkcji oraz bolesne zmiany.

   2. Do rekrutacji kwalifikują się uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni chirurgicznie, jeśli resekcja PN jest niecałkowita, resztka pooperacyjna przekracza 15% zmiany pierwotnej lub nawrót po operacji, a zmiany o długości co najmniej 3 cm są mierzone w jednym wymiarze . Wymagana jest co najmniej 28-dniowa przerwa między operacją a pierwszą dawką FCN-159.

      4. Uczestnicy muszą mieć mierzalną zmianę, zdefiniowaną jako co najmniej 3 cm długości w co najmniej jednym wymiarze, którą można poddać MRI w celu oceny skuteczności.

      5. Dorośli uczestnicy: poziom sprawności Karnofsky'ego ≥70%; Uczestnicy pediatryczni: wynik Lansky'ego ≥ 70%, patrz Załącznik 18.

      Uwaga: Uczestnicy poruszający się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu wtórnego do nerwiakowłókniaka splotowatego powinni być uważani za poruszających się na wózku inwalidzkim. Podobnie uczestnicy z ograniczoną mobilnością wtórną do potrzeby wsparcia mechanicznego (takiego jak PN dróg oddechowych wymagających tracheostomii lub CPAP) również zostaną uznani za ambulatoryjnych dla celów tego badania.

      6. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 GGN.

      7. Uczestnicy lub ich opiekunowie prawni (jeśli uczestnik ma <18 lat) są w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

      8. Dla uczestniczek w wieku rozrodczym: uczestniczki muszą wyrazić zgodę na przyjmowanie skutecznej antykoncepcji i dwuwarstwowej antykoncepcji, prezerwatywy, doustnych lub wstrzykiwanych środków antykoncepcyjnych, wkładki wewnątrzmacicznej i innych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na unikanie oddawania nasienia przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce.

      9. Chęć unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiednich ilości kremów przeciwsłonecznych, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.

      Kryteria wyłączenia:

      Uczestnicy, którzy spełniają którykolwiek z poniższych warunków, nie zostaną włączeni do tego badania klinicznego:

      Kryteria wykluczenia dla fazy I i II:

      1. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali jeden z poniższych:

         1. Chemioterapia NF1 w ciągu 3 miesięcy od rejestracji. Trwające działania niepożądane tego leczenia > stopień 1 (z wyjątkiem łysienia).
         2. Leczenie dowolnym lekiem lub terapią biologiczną w ciągu 14 dni od rozpoczęcia FCN-159, takich jak: tipifarnib, pirfenidon, Peg-Interferon, sorafenib lub inne inhibitory VEGFR
         3. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C9 (umiarkowane induktory CYP2C8 i CYP2C9) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, z wyjątkiem miejscowego stosowania na skórę.
         4. Stosowanie czynników wzrostu w celu zwiększenia liczby lub funkcji płytek krwi lub białych krwinek w ciągu 7 dni przed podaniem FCN-159.
         5. Radioterapia, operacja lub immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem FCN-159.
         6. Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed podaniem FCN-159.
         7. Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem MEK 1/2 (specyficznym dla części fazy 2).
      2. Uczestnicy z nowotworami złośliwymi związanymi z NF1 wymagającymi chemioterapii, radioterapii lub operacji, takimi jak glejaki nerwu wzrokowego o średnim lub wysokim stopniu złośliwości lub złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych.
      3. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie lub jednocześnie z innymi nowotworami złośliwymi (z wyłączeniem wyleczonego nieczerniakowego raka podstawnokomórkowego skóry, raka piersi in situ lub raka in situ szyjki macicy oraz innych nowotworów złośliwych bez objawów choroby w ciągu ostatnich 5 lat);
      4. Uczestnicy, którzy nie mogą poddać się badaniu MRI i/lub u których badanie MRI jest przeciwwskazane (np. z powodu protez, ortez lub aparatów dentystycznych lub z powodu zakłóceń w analizie objętościowej docelowej PN w MRI).

      5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (pomimo leczenia farmakologicznego)

         • Dorośli uczestnicy: zdefiniowani jako skurczowe lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 140/90 mmHg w powtórnym badaniu z istniejącą terapią przeciwnadciśnieniową.
         • Uczestnicy pediatrii: Ciśnienie krwi (BP) większe lub równe 95. percentylowi dla wieku, wzrostu i płci mierzone zgodnie z opisem w (Załącznik 19).
      6. Uczestnicy z dysfagią, czynnymi chorobami przewodu pokarmowego, zespołem złego wchłaniania lub innymi schorzeniami, które mogą wpływać na wchłanianie badanego leku.
      7. Przebyta lub obecna okluzja żyły siatkówki (RVO), odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), jaskra i inne istotne nieprawidłowości w badaniu okulistycznym.
      8. Śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym istniejące klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc.

      9. Dysfunkcje serca lub choroby współistniejące spełniające jeden z poniższych warunków zostaną wykluczone:

         1. Trzy pomiary 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) wykonane w ośrodku badawczym w okresie przesiewowym, dla których obliczono średnią wartość trzech pomiarów zgodnie ze wzorem QTcF za pomocą aparatu, przy QTcF > 470 milisekund; Uczestnicy z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTcF, takimi jak niemożliwa do skorygowania hipokaliemia, dziedziczny zespół wydłużonego odstępu QT; lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QTcF (głównie leki antyarytmiczne klasy Ia, Ic, III). Leki, które mogą wydłużać odstęp QTcF, patrz Załącznik 20.
         2. zastoinowa niewydolność serca klasy ≥ 3 według New York Heart Association (NYHA);
         3. Klinicznie istotna arytmia, w tym między innymi całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia;
         4. Znana współistniejąca klinicznie istotna choroba wieńcowa, kardiomiopatia, ciężka choroba zastawkowa.
         5. Kardiogram USG wykonany podczas pokazu przesiewowego. Frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF < 50%.
      10. Uczestnicy z aktywnymi infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi, w tym z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 IU/ml lub spełniający kryteria diagnostyczne ośrodka badawczego dla aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B), zapaleniem wątroby typu C (zapalenie wątroby typu C wirus RNA dodatni) lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV dodatni).
      11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
      12. Znana nadwrażliwość na badany lek, inny inhibitor MEK 1/2 lub jego substancje pomocnicze.
      13. Klinicznie istotny stan, który w opinii badacza wyklucza udział w badaniu lub spełnienie wymogów bezpieczeństwa.
      14. Niemożność uczestniczenia w wizytach osobistych zgodnie z obowiązującymi wytycznymi i ograniczeniami COVID 19 ośrodka klinicznego.