Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, le caratteristiche PK e l'attività antitumorale di FCN-159 in partecipanti adulti e pediatrici con neurofibromatosi di tipo 1

Criterio di inclusione:

Criteri generali di inclusione per la fase I e II:

1.Coorte 1: 16-70 anni (inclusi) con un peso corporeo ≥ 94 libbre o 42,5 kg.

Coorte 2: 2-15 anni di età (inclusi) e in grado di deglutire l'intera compressa. 2. I partecipanti devono essere diagnosticati con neurofibromi plessiformi (PN) correlati a NF1 e sintomatici con necessità di terapia sistematica secondo il giudizio dello sperimentatore. Un PN è definito come un neurofibroma che è cresciuto lungo la lunghezza di un nervo e può coinvolgere più fasci e rami. Una PN spinale coinvolge due o più livelli con connessione tra i livelli o si estende lateralmente lungo il nervo. La diagnosi di neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) si basa sul rispetto di almeno 1 dei seguenti 2 criteri diagnostici:

1. Conferma del test genetico: cioè, positivo per mutazione germinale NF1 per test di laboratorio certificato CLIA (o equivalente). Nota: la positività alla mutazione germinale NF1 deve essere confermata dal laboratorio centrale FCN-159-002 o avere la documentazione della mutazione NF1 rilasciata da un laboratorio certificato CLIA (o equivalente) - OPPURE -

2. Conferma clinica e di imaging: Soddisfa almeno 2 dei seguenti 7 criteri diagnostici NF1 secondo i criteri di consenso clinici NIH:

   1. ≥ 6 macule caffè-latte (>0,5 cm nei partecipanti prepuberali e > 1,5 cm nei partecipanti post-puberali);
   2. Lentiggini ascellari o lentiggini nelle regioni inguinali;
   3. ≥2 neurofibromi di qualsiasi tipo o ≥ 1 neurofibroma plessiforme;
   4. Un glioma del percorso ottico;
   5. ≥2 noduli di Lisch (amartomi dell'iride);
   6. Una lesione ossea distintiva come la displasia dell'osso sfenoidale o la displasia o l'assottigliamento della corteccia ossea lunga);
   7. Parente di primo grado con NF1. 3. I partecipanti devono soddisfare uno dei seguenti criteri
   1. Deve essere giudicato dallo sperimentatore inoperabile per una resezione completa senza causare danni sostanziali, o inadatto per un intervento chirurgico con elevati rischi chirurgici o il paziente rifiuta l'intervento chirurgico, ad es. a causa di rivestimento o stretta vicinanza a strutture vitali, invasività o alta vascolarizzazione. NF1 deve causare o ha il potenziale per causare una morbilità significativa, come (ma non solo) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni paraspinali che possono causare mielopatia, lesioni del plesso brachiale o lombare che potrebbero causare lesioni nervose compressione e perdita di funzione, lesioni che potrebbero provocare deformità maggiori (ad es. lesioni orbitali) o sono significativamente deturpanti, lesioni dell'estremità che causano ipertrofia degli arti o perdita di funzione e lesioni dolorose.

   2. I partecipanti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento chirurgico, se la resezione PN è incompleta, il residuo postoperatorio supera il 15% della lesione primaria o recidiva dopo l'intervento chirurgico e le lesioni di almeno 3 cm sono misurate in una dimensione, sono eleggibili per l'arruolamento . È richiesto un intervallo di almeno 28 giorni tra l'intervento chirurgico e la prima dose di FCN-159.

      4. I partecipanti devono avere una lesione misurabile, definita come almeno 3 cm di lunghezza in almeno una dimensione, suscettibile di risonanza magnetica per la valutazione dell'efficacia.

      5. Partecipanti adulti: livello di performance Karnofsky ≥70%; Partecipanti pediatrici: Punteggio delle prestazioni Lansky ≥ 70%, vedere Appendice 18.

      Nota: i partecipanti che sono legati alla sedia a rotelle a causa della paralisi secondaria a un neurofibroma plessiforme devono essere considerati deambulanti quando sono sulla sedia a rotelle. Allo stesso modo, anche i partecipanti con mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto meccanico (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o CPAP) saranno considerati ambulatoriali ai fini di questo studio.

      6. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN.

      7. I partecipanti o i loro tutori legali (se il partecipante ha meno di 18 anni) sono in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto.

      8. Per i partecipanti in età fertile: i partecipanti devono accettare di assumere contraccettivi efficaci e ricevere contraccezione a doppia barriera, preservativo, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivo intrauterino e altri metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di evitare la donazione di sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose.

      9. Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare quantità adeguate di protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.

      Criteri di esclusione:

      I partecipanti che soddisfano una delle seguenti condizioni non devono essere inclusi in questo studio clinico:

      Criteri di esclusione per la Fase I e II:

      1. Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza uno dei seguenti:

         1. Chemioterapia per NF1 entro 3 mesi dall'arruolamento. Effetti indesiderati in corso di tale trattamento > Grado 1 (eccetto alopecia).
         2. Trattamento con qualsiasi farmaco o terapia biologica entro 14 giorni dall'inizio dell'FCN-159, come: tipifarnib, pirfenidone, Peg-Interferon, sorafenib o altri inibitori del VEGFR
         3. Forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9 (induttori moderati di CYP2C8 e CYP2C9) entro 14 giorni prima del trattamento con il farmaco in studio, ad eccezione dell'uso topico cutaneo.
         4. Uso di fattori di crescita per aumentare il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi entro 7 giorni prima della somministrazione di FCN-159.
         5. Radioterapia, chirurgia o immunoterapia entro 4 settimane prima della somministrazione di FCN-159.
         6. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici entro 4 settimane prima della somministrazione di FCN-159.
         7. Precedente trattamento con selumetinib o qualsiasi altro inibitore MEK 1/2 (specifico per la parte di fase 2).
      2. - Partecipanti con tumori maligni associati a NF1 che richiedono chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico, come gliomi ottici di grado medio-alto o tumori maligni della guaina dei nervi periferici.
      3. - Pazienti con altra storia di tumore maligno o con altri tumori maligni contemporaneamente (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo non melanoma guarito, carcinoma mammario in situ o carcinoma della cervice in situ e altri tumori maligni senza evidenza di malattia negli ultimi 5 anni);
      4. - Partecipanti che non sono in grado di sottoporsi a esame MRI e/o per i quali l'esame MRI è controindicato (ad esempio, a causa di protesi, plantari o apparecchi dentali o a causa di interferenze con l'analisi volumetrica del target PN su MRI).

      5. Ipertensione incontrollata (nonostante la terapia medica)

         • Partecipanti adulti: definiti come pressione arteriosa sistolica o diastolica > 140/90 mmHg su esame ripetuto con terapia antipertensiva esistente.
         • Partecipanti pediatrici: pressione arteriosa (PA) maggiore o uguale al 95° percentile per età, altezza e sesso misurati come descritto in (Appendice 19).
      6. - Partecipanti con disfagia, malattie digestive attive, sindrome da malassorbimento o altre condizioni che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.
      7. Occlusione della vena retinica precedente o attuale (RVO), distacchi epiteliali del pigmento retinico (RPED), glaucoma e altre anomalie significative all'esame oftalmico.
      8. Polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni esistente clinicamente significativa.

      9. Saranno escluse disfunzioni cardiache o malattie concomitanti che soddisfano una qualsiasi delle seguenti condizioni:

         1. Tre misurazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni eseguite presso il sito dello studio durante il periodo di screening per le quali il valore medio di tre misurazioni è stato calcolato secondo la formula QTcF utilizzando lo strumento, con QTcF > 470 millisecondi; - Partecipanti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTcF, come ipokaliemia non correggibile, sindrome ereditaria del QT lungo; o ricevere farmaci che prolungano l'intervallo QTcF (principalmente farmaci antiaritmici di classe Ia, Ic, III). Farmaci potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTcF, vedere Appendice 20.
         2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association (NYHA) ≥ 3;
         3. Aritmia clinicamente significativa, incluso ma non limitato a blocco completo di branca sinistra, blocco atrioventricolare di secondo grado;
         4. Malattia coronarica clinicamente significativa concomitante nota, cardiomiopatia, grave malattia valvolare.
         5. Cardiogramma ad ultrasuoni eseguito durante la proiezione dello screening. Frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF < 50%.
      10. - Partecipanti con infezioni batteriche, fungine o virali attive, inclusa epatite B attiva (antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo e DNA del virus dell'epatite B > 1000 UI/ml o che soddisfano i criteri diagnostici del centro di studio per l'infezione da epatite B attiva), epatite C (epatite C virus RNA positivo) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV positivo).
      11. Donne in gravidanza o in allattamento.
      12. Ipersensibilità nota al farmaco in studio, ad altri inibitori MEK 1/2 o ai suoi eccipienti.
      13. Condizione clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o il rispetto dei requisiti di sicurezza.
      14. Impossibilità di partecipare agli appuntamenti di persona in base alle attuali linee guida e restrizioni COVID 19 del sito clinico.