Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK-Eigenschaften und Antitumoraktivität von FCN-159 bei erwachsenen und pädiatrischen Teilnehmern mit Neurofibromatose Typ 1

Einschlusskriterien:

Allgemeine Einschlusskriterien für Phase I und II:

1.Kohorte 1: 16-70 Jahre (einschließlich) mit einem Körpergewicht von ≥ 94 lbs oder 42,5 kg.

Kohorte 2: 2-15 Jahre (einschließlich) und in der Lage, ganze Tabletten zu schlucken. 2. Bei den Teilnehmern müssen NF1-bezogene plexiforme Neurofibrome (PN) diagnostiziert und symptomatisch sein, wobei nach Einschätzung des Prüfarztes eine systematische Therapie erforderlich ist. Ein PN ist definiert als ein Neurofibrom, das entlang der Länge eines Nervs gewachsen ist und mehrere Faszikel und Äste umfassen kann. Eine spinale PN umfasst zwei oder mehr Ebenen mit Verbindung zwischen den Ebenen oder erstreckt sich seitlich entlang des Nervs. Die Diagnose einer Neurofibromatose Typ 1 (NF1) basiert auf der Erfüllung von mindestens 1 der folgenden 2 diagnostischen Kriterien:

1. Genetische Testbestätigung: d. h. positiv für NF1-Keimbahnmutation durch CLIA-zertifizierte Labortests (oder gleichwertige Tests). Hinweis: NF1-Keimbahnmutation positiv muss entweder vom FCN-159-002-Zentrallabor bestätigt werden oder über eine Dokumentation der NF1-Mutation verfügen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor (oder gleichwertig) ausgestellt wurde - ODER -

2. Klinische und bildgebende Bestätigung: Erfüllt mindestens 2 der folgenden 7 NF1-Diagnosekriterien gemäß den klinischen NIH-Konsenskriterien:

   1. ≥ 6 Café-au-lait-Flecken (> 0,5 cm bei präpubertären Teilnehmern und > 1,5 cm bei postpubertären Teilnehmern);
   2. Achselflecken oder Sommersprossen in den Leistenregionen;
   3. ≥ 2 Neurofibrome jeglicher Art oder ≥ 1 plexiformes Neurofibrom;
   4. Ein Sehbahngliom;
   5. ≥2 Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome);
   6. Eine charakteristische knöcherne Läsion wie eine Dysplasie des Keilbeinknochens oder eine Dysplasie oder Ausdünnung der Röhrenknochenrinde);
   7. Verwandten ersten Grades mit NF1. 3. Die Teilnehmer sollten eines der folgenden Kriterien erfüllen
   1. Muss vom Prüfarzt als inoperabel für eine vollständige Resektion beurteilt werden, ohne dass erhebliche Schäden verursacht werden, oder als ungeeignet für eine Operation mit hohen chirurgischen Risiken oder der Patient verweigert eine Operation, z. B. aufgrund von Umhüllung oder unmittelbarer Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, Invasivität oder hoher Vaskularität. NF1 muss eine signifikante Morbidität verursachen oder hat das Potenzial, eine signifikante Morbidität zu verursachen, wie (aber nicht beschränkt auf) Kopf- und Halsläsionen, die die Atemwege oder großen Gefäße beeinträchtigen können, paraspinale Läsionen, die eine Myelopathie verursachen können, Läsionen des Arm- oder Lendengeflechts, die Nerven verursachen können Kompression und Funktionsverlust, Läsionen, die zu einer größeren Deformität führen können (z. B. orbitale Läsionen) oder erheblich entstellend sind, Läsionen der Extremität, die eine Gliedmaßenhypertrophie oder einen Funktionsverlust verursachen, und schmerzhafte Läsionen.

   2. Die Teilnehmer, die zuvor eine chirurgische Behandlung erhalten haben, wenn die PN-Resektion unvollständig ist, der postoperative Rest 15% der primären Läsion überschreitet oder nach der Operation rezidiviert und die Läsionen von mindestens 3 cm in einer Dimension gemessen werden, sind zur Einschreibung berechtigt . Zwischen der Operation und der ersten Dosis von FCN-159 ist ein Abstand von mindestens 28 Tagen erforderlich.

      4. Die Teilnehmer müssen eine messbare Läsion haben, definiert als mindestens 3 cm lang in mindestens einer Dimension, die für die MRT zur Wirksamkeitsbewertung zugänglich ist.

      5. Erwachsene Teilnehmer: Karnofsky-Leistungsniveau von ≥70 %; Pädiatrische Teilnehmer: Lansky Performance Score ≥ 70 %, siehe Anhang 18.

      Hinweis: Teilnehmer, die aufgrund einer Lähmung infolge eines plexiformen Neurofibroms an den Rollstuhl gebunden sind, sollten als gehfähig betrachtet werden, wenn sie im Rollstuhl sitzen. In ähnlicher Weise werden Teilnehmer mit eingeschränkter Mobilität aufgrund des Bedarfs an mechanischer Unterstützung (z. B. eine Atemwegs-PN, die eine Tracheotomie oder CPAP erfordert) für die Zwecke dieser Studie ebenfalls als ambulant angesehen.

      6. Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN.

      7. Die Teilnehmer oder ihre Erziehungsberechtigten (wenn der Teilnehmer <18 Jahre alt ist) sind in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben.

      8. Für Teilnehmer im gebärfähigen Alter: Die Teilnehmer müssen zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung einzunehmen und während der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eine doppelte Barriere-Empfängnisverhütung, ein Kondom, orale oder injizierbare Kontrazeptiva, ein Intrauterinpessar und andere Verhütungsmethoden zu erhalten. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis auf eine Samenspende zu verzichten.

      9. Bereit, übermäßige Sonnenexposition zu vermeiden und ausreichende Mengen an Sonnenschutzmittel zu verwenden, wenn Sonnenexposition zu erwarten ist.

      Ausschlusskriterien:

      Teilnehmer, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden nicht in diese klinische Studie aufgenommen:

      Ausschlusskriterien für Phase I und II:

      1. Teilnehmer, die zuvor eines der folgenden erhalten haben:

         1. Chemotherapie für NF1 innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung. Andauernde Nebenwirkungen dieser Behandlung > Grad 1 (außer Alopezie).
         2. Behandlung mit einer medikamentösen oder biologischen Therapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn von FCN-159, wie z. B.: Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Interferon, Sorafenib oder andere VEGFR-Inhibitoren
         3. Starke CYP3A4-, CYP2C8- und CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren (mäßige Induktoren für CYP2C8 und CYP2C9) innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, außer bei topischer Hautanwendung.
         4. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Erhöhung der Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von FCN-159.
         5. Strahlentherapie, Operation oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von FCN-159.
         6. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von FCN-159.
         7. Vorherige Behandlung mit Selumetinib oder anderen MEK-1/2-Inhibitoren (spezifisch für Phase-2-Teil).
      2. Teilnehmer mit bösartigen Tumoren im Zusammenhang mit NF1, die eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation erfordern, wie z. B. mittel- bis hochgradige optische Gliome oder bösartige periphere Nervenscheidentumoren.
      3. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren in der Anamnese oder gleichzeitig mit anderen bösartigen Tumoren (ausgenommen geheiltes Nicht-Melanom-Basalzellkarzinom der Haut, Brustkarzinom in situ oder Gebärmutterhalskrebs in situ und andere bösartige Tumore ohne Krankheitsanzeichen in den letzten 5 Jahren);
      4. Teilnehmer, die sich keiner MRT-Untersuchung unterziehen können und/oder für die eine MRT-Untersuchung kontraindiziert ist (z. B. aufgrund von Prothesen, Orthesen oder Zahngeräten oder aufgrund einer Störung der volumetrischen Analyse der Ziel-PN im MRT).

      5. Unkontrollierter Bluthochdruck (trotz medikamentöser Therapie)

         • Erwachsene Teilnehmer: definiert als systolischer oder diastolischer Blutdruck > 140/90 mmHg bei Wiederholungsuntersuchung mit bestehender blutdrucksenkender Therapie.
         • Pädiatrische Teilnehmer: Blutdruck (BP) größer oder gleich dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht, gemessen wie in (Anhang 19) beschrieben.
      6. Teilnehmer mit Dysphagie, aktiven Verdauungserkrankungen, Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten.
      7. Früherer oder aktueller retinaler Venenverschluss (RVO), retinale Pigmentepithelablösungen (RPED), Glaukom und andere signifikante Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung.
      8. Interstitielle Pneumonie, einschließlich bestehender klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis.

      9. Herzfunktionsstörungen oder Begleiterkrankungen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, sind ausgeschlossen:

         1. Drei 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Messungen, die am Studienzentrum während des Screening-Zeitraums durchgeführt wurden, für die der Mittelwert von drei Messungen gemäß der QTcF-Formel unter Verwendung des Instruments berechnet wurde, mit QTcF > 470 Millisekunden; Teilnehmer mit Risikofaktoren für eine QTcF-Verlängerung, wie z. B. nicht korrigierbare Hypokaliämie, erbliches langes QT-Syndrom; oder Einnahme von Arzneimitteln, die das QTcF-Intervall verlängern (hauptsächlich Antiarrhythmika der Klasse Ia, Ic, III). Arzneimittel mit Potenzial zur Verlängerung des QTcF-Intervalls, siehe Anhang 20.
         2. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ 3;
         3. Klinisch signifikante Arrhythmie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kompletten Linksschenkelblock, atrioventrikulären Block zweiten Grades;
         4. Bekannte gleichzeitige klinisch signifikante koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie, schwere Herzklappenerkrankung.
         5. Ultraschall-Kardiogramm, das während der Vorführung durchgeführt wurde. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVEF < 50 %.
      10. Teilnehmer mit aktiven Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen, einschließlich aktiver Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-positiv und Hepatitis-B-Virus-DNA > 1000 IE/ml oder Erfüllung der diagnostischen Kriterien des Studienzentrums für eine aktive Hepatitis-B-Infektion), Hepatitis C (Hepatitis C Virus-RNA-positiv) oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-positiv).
      11. Schwangere oder stillende Frauen.
      12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament, andere MEK 1/2-Inhibitoren oder seine Hilfsstoffe.
      13. Klinisch signifikanter Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Einhaltung der Sicherheitsanforderungen ausschließen würde.
      14. Unfähigkeit, persönliche Termine gemäß den aktuellen COVID-19-Richtlinien und -Einschränkungen des klinischen Standorts wahrzunehmen.