Studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK-kenmerken en antitumoractiviteit van FCN-159 bij volwassen en pediatrische deelnemers met neurofibromatose type 1

Inclusiecriteria:

Algemene opnamecriteria voor Fase I en II:

1. Cohort 1: 16-70 jaar (inclusief) met een lichaamsgewicht van ≥ 94 lbs of 42,5 kg.

Cohort 2: 2-15 jaar (inclusief) en in staat om een ​​hele tablet door te slikken. 2.Deelnemers moeten gediagnosticeerd zijn met NF1-gerelateerde plexiforme neurofibromen (PN) en symptomatisch zijn met de vereiste van systematische therapie volgens het oordeel van de onderzoeker. Een PN wordt gedefinieerd als een neurofibroom dat langs de lengte van een zenuw is gegroeid en meerdere bundels en takken kan omvatten. Een spinale PN omvat twee of meer niveaus met een verbinding tussen de niveaus of zich lateraal uitstrekkend langs de zenuw. Diagnose van neurofibromatose type 1 (NF1) is gebaseerd op het voldoen aan ten minste 1 van de volgende 2 diagnostische criteria:

1. Genetische testbevestiging: d.w.z. positief voor NF1-kiembaanmutatie per CLIA-gecertificeerd laboratorium (of gelijkwaardig) testen. Opmerking: NF1-kiemlijnmutatiepositief moet worden bevestigd door het FCN-159-002 centrale laboratorium of documentatie van NF1-mutatie hebben afgegeven door een CLIA-gecertificeerd laboratorium (of gelijkwaardig) - OF -

2. Klinische en beeldvormingsbevestiging: Voldoet aan ten minste 2 van de volgende 7 NF1-diagnostische criteria volgens de klinische NIH-consensuscriteria:

   1. ≥ 6 cafe-au-lait macules (>0,5 cm bij prepuberale deelnemers en > 1,5 cm bij postpuberale deelnemers);
   2. Axillaire sproeten of sproeten in liesstreek;
   3. ≥ 2 neurofibromen van elk type, of ≥ 1 plexiform neurofibroom;
   4. Een glioom van de optische baan;
   5. ≥2 Lisch-knobbeltjes (irishamartomen);
   6. Een kenmerkende benige laesie zoals dysplasie van het sferenoïde bot of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex);
   7. Eerstegraads familielid met NF1. 3. Deelnemers moeten aan een van de volgende criteria voldoen
   1. Moet door de onderzoeker worden beoordeeld als onbruikbaar voor volledige resectie zonder substantiële schade aan te richten, of ongeschikt voor een operatie met hoge chirurgische risico's, of de patiënt weigert een operatie, b.v. vanwege omhulling van of nabijheid van vitale structuren, invasiviteit of hoge vasculariteit. NF1 moet significante morbiditeit veroorzaken of kan dit veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote vaten kunnen aantasten, paraspinale laesies die myelopathie kunnen veroorzaken, brachiale of lumbale plexuslaesies die zenuwaandoeningen kunnen veroorzaken. compressie en functieverlies, laesies die kunnen leiden tot ernstige misvormingen (bijv. orbitale laesies) of die significant misvormend zijn, laesies van de extremiteit die hypertrofie van ledematen of functieverlies veroorzaken, en pijnlijke laesies.

   2. De deelnemers die eerder een chirurgische behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking voor inschrijving als de PN-resectie onvolledig is, het postoperatieve residu groter is dan 15% van de primaire laesie, of terugvalt na de operatie, en de laesies van ten minste 3 cm in één dimensie worden gemeten . Er is een interval van ten minste 28 dagen vereist tussen de operatie en de eerste dosis FCN-159.

      4. Deelnemers moeten een meetbare laesie hebben, gedefinieerd als een lengte van ten minste 3 cm in ten minste één dimensie, die geschikt is voor MRI voor beoordeling van de werkzaamheid.

      5. Volwassen deelnemers: Karnofsky-prestatieniveau van ≥70%; Pediatrische deelnemers: Lansky prestatiescore ≥ 70%, zie bijlage 18.

      Opmerking: deelnemers die aan een rolstoel gebonden zijn vanwege verlamming secundair aan een plexiform neurofibroom, moeten als ambulant worden beschouwd wanneer ze in de rolstoel zitten. Evenzo zullen deelnemers met beperkte mobiliteit secundair aan de behoefte aan mechanische ondersteuning (zoals een luchtweg-PN die tracheostomie of CPAP vereist) ook als ambulant worden beschouwd voor de doeleinden van dit onderzoek.

      6. Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 ULN.

      7. Deelnemers of hun wettelijke voogden (als de deelnemer <18 jaar oud is) zijn in staat een schriftelijk toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen.

      8. Voor deelnemers in de vruchtbare leeftijd: deelnemers moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken, en anticonceptie met dubbele barrière, condoom, orale of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltje en andere anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om spermadonatie gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis te vermijden.

      9. Bereid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht.

      Uitsluitingscriteria:

      Deelnemers die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden niet opgenomen in deze klinische studie:

      Uitsluitingscriteria voor fase I en II:

      1. Deelnemers die eerder een van de volgende hebben ontvangen:

         1. Chemotherapie voor NF1 binnen 3 maanden na inschrijving. Aanhoudende bijwerkingen van die behandeling > Graad 1 (behalve alopecia).
         2. Behandeling met een geneesmiddel of biologische therapie binnen 14 dagen na het starten van FCN-159, zoals: tipifarnib, pirfenidon, Peg-Interferon, sorafenib of andere VEGFR-remmers
         3. Sterke CYP3A4-, CYP2C8- en CYP2C9-remmers of -inductoren (matige inductoren voor CYP2C8 en CYP2C9) binnen 14 dagen vóór de behandeling van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve voor plaatselijk gebruik op de huid.
         4. Gebruik van groeifactoren om het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen te verhogen binnen 7 dagen vóór toediening van FCN-159.
         5. Radiotherapie, chirurgie of immunotherapie binnen 4 weken voor toediening van FCN-159.
         6. Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken binnen 4 weken vóór toediening van FCN-159.
         7. Voorafgaande behandeling met selumetinib of andere MEK 1/2-remmers (specifiek voor fase 2-deel).
      2. Deelnemers met kwaadaardige tumoren geassocieerd met NF1 die chemotherapie, radiotherapie of chirurgie vereisen, zoals intermediaire tot hoogwaardige optische gliomen of kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren.
      3. Patiënten met een andere kwaadaardige tumor in de voorgeschiedenis of gelijktijdig met andere kwaadaardige tumoren (exclusief genezen niet-melanoom basaalcelcarcinoom van de huid, mammacarcinoom in situ of baarmoederhalskanker in situ, en andere kwaadaardige tumoren zonder bewijs van ziekte in de afgelopen 5 jaar);
      4. Deelnemers die geen MRI-onderzoek kunnen ondergaan en/of voor wie MRI-onderzoek gecontra-indiceerd is (bijv. vanwege prothesen, orthesen of tandheelkundige hulpmiddelen of vanwege interferentie met volumetrische analyse van doel-PN op MRI).

      5. Ongecontroleerde hypertensie (ondanks medische therapie)

         • Volwassen deelnemers: gedefinieerd als systolische of diastolische bloeddruk > 140/90 mmHg bij herhaald onderzoek met bestaande antihypertensietherapie.
         • Pediatrische deelnemers: bloeddruk (BP) hoger dan of gelijk aan het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht gemeten zoals beschreven in (bijlage 19).
      6. Deelnemers met dysfagie, actieve spijsverteringsziekten, malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.
      7. Eerdere of huidige retinale veneuze occlusie (RVO), retinale pigmentepitheelloslatingen (RPED), glaucoom en andere significante afwijkingen bij oogheelkundig onderzoek.
      8. Interstitiële pneumonie, inclusief bestaande klinisch significante bestralingspneumonitis.

      9. Hartdisfunctie of bijkomende ziekten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden uitgesloten:

         1. Drie 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) metingen uitgevoerd op de onderzoekslocatie tijdens de screeningperiode waarvoor de gemiddelde waarde van drie metingen werd berekend volgens de QTcF-formule met behulp van het instrument, met QTcF > 470 milliseconden; Deelnemers met risicofactoren voor QTcF-verlenging, zoals niet-corrigeerbare hypokaliëmie, erfelijk lang QT-syndroom; of medicijnen krijgen die het QTcF-interval verlengen (voornamelijk klasse Ia, Ic, III antiaritmica). Geneesmiddelen die het QTcF-interval kunnen verlengen, zie bijlage 20.
         2. New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ 3 congestief hartfalen;
         3. Klinisch significante aritmie, inclusief maar niet beperkt tot volledig linkerbundeltakblok, tweedegraads atrioventriculair blok;
         4. Bekende gelijktijdige klinisch significante coronaire hartziekte, cardiomyopathie, ernstige klepziekte.
         5. Echografie Cardiogram uitgevoerd tijdens de screening. Linkerventrikelejectiefractie LVEF < 50%.
      10. Deelnemers met actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties, waaronder actieve hepatitis B (hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen positief en hepatitis B-virus DNA > 1000 IE/ml of die voldoen aan de diagnostische criteria van de onderzoekslocatie voor actieve hepatitis B-infectie), hepatitis C (hepatitis C virus-RNA-positief), of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-positief).
      11. Zwangere of zogende vrouwen.
      12. Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel, andere MEK 1/2-remmer of zijn hulpstoffen.
      13. Klinisch significante aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek of naleving van de veiligheidseisen in de weg zou staan.
      14. Onvermogen om persoonlijke afspraken bij te wonen volgens de huidige COVID 19-richtlijnen en -beperkingen van de klinische locatie.