Undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, PK-karakteristika og antitumoraktiviteten af ​​FCN-159 hos voksne og pædiatriske deltagere med neurofibromatose type 1

Inklusionskriterier:

Generelle inklusionskriterier for fase I og II:

1.Kohorte 1: 16-70 år (inklusive) med en kropsvægt på ≥ 94 lbs eller 42,5 kg.

Kohorte 2: 2-15 år (inklusive) og i stand til at sluge hele tabletten. 2. Deltagerne skal diagnosticeres med NF1-relaterede plexiforme neurofibromer (PN) og symptomatiske med krav om systematisk terapi efter investigators vurdering. En PN er defineret som et neurofibrom, der er vokset langs længden af ​​en nerve og kan involvere flere fascikler og grene. En spinal PN involverer to eller flere niveauer med forbindelse mellem niveauerne eller strækker sig lateralt langs nerven. Diagnose af neurofibromatose type 1 (NF1) er baseret på opfyldelse af mindst 1 af følgende 2 diagnostiske kriterier:

1. Bekræftelse af genetisk testning: dvs. positiv for NF1-kimlinjemutation pr. CLIA-certificeret laboratorietest (eller tilsvarende). Bemærk: NF1-kimlinjemutation positiv skal enten bekræftes af FCN-159-002 centrallaboratoriet eller have dokumentation for NF1-mutation udstedt af et CLIA-certificeret laboratorium (eller tilsvarende) - ELLER -

2. Klinisk og billeddiagnostisk bekræftelse: Opfylder mindst 2 af følgende 7 NF1-diagnostiske kriterier i henhold til de kliniske NIH-konsensuskriterier:

   1. ≥ 6 cafe-au-lait macules (>0,5 cm hos præpubertale deltagere og > 1,5 cm hos postpubertale deltagere);
   2. Akselfregner eller fregner i lyskeområder;
   3. ≥ 2 neurofibromer af enhver type eller ≥ 1 plexiform neurofibromer;
   4. Et optisk vejgliom;
   5. ≥2 Lisch-knuder (iris hamartomer);
   6. En karakteristisk knoglelæsion såsom dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex);
   7. Førstegradsslægtning med NF1. 3. Deltagerne skal opfylde et af følgende kriterier
   1. Skal af investigator vurderes at være inoperabel til fuldstændig resektion uden at forårsage væsentlig skade, eller uegnet til operation med høje kirurgiske risici eller patienten nægter operation, f.eks. på grund af indkapsling af eller tæt på vitale strukturer, invasivitet eller høj vaskularitet. NF1 skal forårsage eller har potentiale til at forårsage betydelig sygelighed, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og halslæsioner, der kan kompromittere luftvejene eller store kar, paraspinale læsioner, der kan forårsage myelopati, plexus brachialis eller lumbal plexus læsioner, der kan forårsage nerve kompression og funktionstab, læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller er væsentligt skæmmende, læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner.

   2. De deltagere, der tidligere har modtaget kirurgisk behandling, hvis PN-resektionen er ufuldstændig, den postoperative rest overstiger 15 % af den primære læsion, eller recidiv efter operationen, og læsionerne på mindst 3 cm er målt i én dimension, er berettiget til optagelse . Der kræves mindst et 28-dages interval mellem operationen og den første dosis af FCN-159.

      4. Deltagerne skal have en målbar læsion, defineret som mindst 3 cm i længden i mindst én dimension, egnet til MR til vurdering af effektiviteten.

      5. Voksne deltagere: Karnofsky præstationsniveau på ≥70 %; Pædiatriske deltagere: Lansky præstationsscore ≥ 70 %, se bilag 18.

      Bemærk: Deltagere, der er bundet i kørestol på grund af lammelse sekundært til et plexiform neurofibrom, bør betragtes som ambulante, når de sidder i kørestolen. Tilsvarende vil deltagere med begrænset mobilitet sekundært til behovet for mekanisk støtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller CPAP) også blive betragtet som ambulante i forbindelse med denne undersøgelse.

      6. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ULN.

      7. Deltagere eller deres juridiske værger (hvis deltageren er <18 år) er i stand til at forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring.

      8. For deltagere i den fødedygtige alder: deltagerne skal acceptere at tage effektiv prævention og modtage dobbeltbarriere prævention, kondom, orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterin enhed og andre præventionsmetoder under behandlingen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis. Mandlige deltagere skal acceptere at undgå sæddonation i mindst 90 dage efter den sidste dosis.

      9. Villig til at undgå overdreven soleksponering og bruge tilstrækkelige mængder solcreme, hvis soleksponering forventes.

      Ekskluderingskriterier:

      Deltagere, der opfylder nogen af ​​følgende betingelser, skal ikke inkluderes i denne kliniske undersøgelse:

      Eksklusionskriterier for fase I og II:

      1. Deltagere, der tidligere har modtaget en af ​​følgende:

         1. Kemoterapi for NF1 inden for 3 måneder efter tilmelding. Igangværende bivirkninger af den behandling > Grad 1 (undtagen alopeci).
         2. Behandling med ethvert lægemiddel eller biologisk terapi inden for 14 dage efter start af FCN-159, såsom: tipifarnib, pirfenidon, Peg-Interferon, sorafenib eller andre VEGFR-hæmmere
         3. Stærke CYP3A4-, CYP2C8- og CYP2C9-hæmmere eller -inducere (moderat induktorer for CYP2C8 og CYP2C9) inden for 14 dage før behandling af undersøgelseslægemidlet, undtagen til topisk hudanvendelse.
         4. Brug af vækstfaktorer til at øge antallet eller funktionen af ​​blodplader eller hvide blodlegemer inden for 7 dage før administration af FCN-159.
         5. Strålebehandling, kirurgi eller immunterapi inden for 4 uger før administration af FCN-159.
         6. Deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg inden for 4 uger før administration af FCN-159.
         7. Tidligere behandling med selumetinib eller andre MEK 1/2-hæmmere (specifik for fase 2-del).
      2. Deltagere med ondartede tumorer forbundet med NF1, der kræver kemoterapi, strålebehandling eller kirurgi, såsom mellem- til højgradige optiske gliomer eller maligne perifere nerveskedetumorer.
      3. Patienter har en anden malign tumorhistorie eller med andre ondartede tumorer samtidigt (undtagen helbredt non-melanom hudbasalcellecarcinom, brystcarcinom in situ eller cervixcancer in situ og andre ondartede tumorer uden sygdomsbevis i de sidste 5 år);
      4. Deltagere, der ikke er i stand til at gennemgå MR-undersøgelse og/eller for hvem MR-undersøgelse er kontraindiceret (f.eks. på grund af proteser, ortoser eller tandlægemidler eller på grund af interferens med volumetrisk analyse af mål-PN på MR).

      5. Ukontrolleret hypertension (på trods af medicinsk behandling)

         • Voksne deltagere: defineret som systolisk eller diastolisk blodtryk > 140/90 mmHg ved gentagen undersøgelse med eksisterende antihypertensionsbehandling.
         • Pædiatriske deltagere: Blodtryk (BP) større end eller lig med 95. percentilen for alder, højde og køn målt som beskrevet i (Bilag 19).
      6. Deltagere med dysfagi, aktive fordøjelsessygdomme, malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
      7. Tidligere eller nuværende retinal veneokklusion (RVO), retinal pigmentepitelløsninger (RPED), glaukom og andre væsentlige abnormiteter i oftalmisk undersøgelse.
      8. Interstitiel pneumoni, herunder eksisterende klinisk signifikant strålingspneumonitis.

      9. Hjertedysfunktion eller samtidige sygdomme, der opfylder en af ​​følgende tilstande, vil blive udelukket:

         1. Tre 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) målinger udført på undersøgelsesstedet i løbet af screeningsperioden, for hvilke middelværdien af ​​tre målinger blev beregnet i henhold til QTcF formlen ved hjælp af instrumentet, med QTcF > 470 millisekunder; Deltagere med risikofaktorer for QTcF-forlængelse, såsom ukorrigerbar hypokaliæmi, arveligt langt QT-syndrom; eller modtagelse af lægemidler, der forlænger QTcF-intervallet (hovedsageligt klasse Ia, Ic, III antiarytmika). Lægemidler med potentiale til at forlænge QTcF-intervallet, se bilag 20.
         2. New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 3 kongestiv hjertesvigt;
         3. Klinisk signifikant arytmi, herunder, men ikke begrænset til, komplet venstre grenblok, anden grads atrioventrikulær blokering;
         4. Kendt samtidig klinisk signifikant koronararteriesygdom, kardiomyopati, svær klapsygdom.
         5. Ultralydskardiogram udført under screeningsvisningen. Venstre ventrikel ejektionsfraktion LVEF < 50 %.
      10. Deltagere med aktive bakterielle, svampe eller virale infektioner, herunder aktiv hepatitis B (hepatitis B virus overfladeantigen positiv og hepatitis B virus DNA > 1000 IE/ml eller opfylder undersøgelsesstedets diagnostiske kriterier for aktiv hepatitis B infektion), hepatitis C (hepatitis C) virus-RNA-positiv), eller human immundefektvirusinfektion (HIV-positiv).
      11. Gravide eller ammende kvinder.
      12. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet, andre MEK 1/2-hæmmere eller dets hjælpestoffer.
      13. Klinisk signifikant tilstand, der efter investigators mening vil udelukke undersøgelsesdeltagelse eller overholdelse af sikkerhedskrav.
      14. Manglende evne til at deltage i personlige aftaler i henhold til det aktuelle kliniske websted COVID 19 retningslinjer og begrænsninger.