Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity X4P-001 v kombinaci s TNBC

Kritéria pro zařazení:

• 1. Žena, věk 18 ~ 75 (včetně obou konců nebo jiné věkové rozmezí požadované místními předpisy nebo IRB).

  2. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou lokálně pokročilou nebo metastatickou TNBC:

  a) Primární nebo metastatické léze byly patologicky potvrzeny jako trojnásobně negativní, tj. negativní na ER, PR a HER-2. Negativní ER a PR jsou definovány jako ER < 1 % pozitivní a PR < 1 % pozitivní. HER-2 negativní je definována jako: imunohistochemická detekce HER-2 (-) nebo (1 +), HER-2 (2 +) musí být testována na FISH a výsledek je negativní, HER-2 (1 +) může být vybrán pro FISH test a výsledek je negativní a preferuje se metastatická patologie b) Pacient musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi (podle RECIST V1.1) c) Pacient musí progredovat po první linii systematické léčby a ne více než po druhé linii d) Pacient musí souhlasit s tím, že ve studii podstoupí biopsii nádoru e) Během období screeningu by měly být poskytnuty předchozí vzorky nádorové tkáně, které splňují požadavky, nebo by měly být provedeny biopsie nádoru před prvním ošetřením.

  3. Výkonnostní stav ECOG 0~1 4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů 5. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně, jak ukazují následující screeningová hodnocení provedená během 14 dnů před první dávkou studovaného léku (bez krevní transfuze nebo medikace se stimulací faktory během 14 dnů před první dávkou):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l
  2. Počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l
  3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l
  4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
  5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT), ≤ 2,5 × ULN (pro pacienta s jaterními metastázami v eskalační části nebo pacienta v expanzní části: AST a AST ≤ 5 × ULN)

  6. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Crcl) ≥ 50 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova vzorce 6. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Nechirurgicky sterilizované pacientky ve fertilním věku musí být v období mimo laktaci a musí mít negativní výsledek testu β-HCG do 7 dnů před prvním podáním.

     7. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.

     Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti, o kterých je známo, že jsou alergičtí na kteroukoli složku X4P-001 nebo triplizumabu nebo se u nich dříve vyvinuly závažné alergické reakce, rychlé alergické reakce nebo jiná přecitlivělost na peptidy, chimérické nebo humanizované protilátky, fúzní proteiny 2. Pacienti, kteří trpí jinými maligními nádory do 5 let před zařazením do studie (kromě: radikálního karcinomu děložního čípku in situ nebo nemelanomového karcinomu kůže; druhého primárního karcinomu, který byl vyléčen a během pěti let se neopakuje; výzkumníci se domnívají, že z této studie mohou mít prospěch oba primární karcinomy; výzkumníci jasně potvrdili, ke kterému primárnímu zdroji nádoru metastatické ložisko patří).

  3. Pacienti s primárním maligním nádorem centrálního nervového systému; pacienti s metastázami do centrálního nervového systému, u kterých selhala lokální léčba; (do skupiny lze zařadit pacienty s asymptomatickými metastázami do mozku nebo pacienty se stabilními klinickými příznaky a bez steroidů a jiné léčby mozkových metastáz po dobu delší než 28 dní. ).

  4. Pacienti, kteří před prvním použitím užívají cytochrom P450 (CYP) 3A4, silné inhibitory nebo induktory 2D6 (viz 12.4, včetně zakázaných potravin) a antacida a poslední použití je kratší než 14 dní nebo 5 poločasů od prvního použití , podle toho, která je kratší.

  5. Pacient, u kterého byly použity inhibitory ligandu RANKL během 1 měsíce před prvním podáním studovaného léku nebo se očekává, že bude užíván během období studie (např. deschumab atd.) 6. Pacienti, kteří užívají systémová imunosupresiva (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu atd.) během 2 týdnů před prvním podáním výzkumných léků nebo systémových imunosupresiv je známo, že léky jsou nutné v průběhu výzkumné léčby, pokud:

  1. Pacienti, kteří dostávají krátkodobě nízké dávky systémových imunosupresiv nebo pacienti, kteří dostávají jednorázovou systémovou imunosupresivní pulzní terapii (jako jsou kortikosteroidy po dobu 48 hodin k léčbě alergických reakcí na kontrastní látky, jednorázové použití cyklofosfamidu během indukce terapie nádorů vakcína)

  2. Pacienti, kteří dostávají kortikosteroidy v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci nebo astmatu, nebo nízké dávky kortikosteroidů v léčbě ortostatické hypotenze nebo adrenální insuficience, mohou vstoupit do skupiny 7. Předchozí protinádorová léčba před zahájením studijní léčby: hlavní operace (kromě paliativní terapie), radioterapie (expozice kostní dřeně >30 %), rutinní chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie kratší než 4 týdny (chemoterapie nitrosomočovinou nebo mitomycinem <6 týdnů); endokrinní terapii během ≤ 5 poločasu nebo ≤ 14 dnů (podle toho, co je kratší).

     8. Pacienti, kteří nemohou užívat perorální léky nebo existují faktory, které významně ovlivňují absorpci perorálního léku, jako je dysfunkce zbytku žaludku po předchozí totální gastrektomii nebo subtotální gastrektomii, syndrom krátkého střeva po resekci tenkého střeva, aktivní průjem nebo syndrom dráždivého tračníku vyžadující lék léčba atd.

     9. Pacienti s předchozí transplantací orgánů 10. Pacienti s definitivně aktivní infekcí nebo horečkou neznámého původu > 38,3 ℃ během 4 týdnů před podáním prvního studovaného léku a byli léčeni perorálními nebo intravenózními antibiotiky.

     11. Pacienti, kteří se dříve účastnili jiných klinických studií, byli zařazeni do původní klinické studie a méně než 28 dní po prvním podání léku v této studii.

     12. Pacienti, jejichž nežádoucí účinky způsobené předchozí antineoplastickou terapií se nezotavily na ≤ stupeň 1 (CTCAE5.0) (s výjimkou alopecie, vitiliga, neurotoxicity ≤ 2. stupně a dalších událostí, o kterých se výzkumníci domnívají, že nemají vliv na hodnocení bezpečnosti pacientů a výzkumných léků).

     13. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  a) městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před podáním studovaného léku; b) klinicky významná srdeční arytmie vyžadující aktivní terapii; c) nekontrolovaná hypertenze; d) ejekční frakce levé komory <50 %; e) Prodloužení QTcF (průměr trojnásobku vyšetření, muž > 450 ms, žena > 470 ms) (Poznámka: QTc interval korigovaný Frederičiným vzorcem) při screeningu a další abnormality EKG s klinicky významnými soudcem zkoušejícího.

  14. Pacienti s intersticiální pneumonií v anamnéze 15. Pacienti byli pozitivní na (HIV) protilátku viru lidské imunodeficience, (HCV) protilátku proti viru hepatitidy C a (TP) protilátku proti Treponema pallidum a (HBV) povrchový antigen viru hepatitidy B byl pozitivní a HBVDNA ≥ 1000 IU/ml. Subjekty jsou v aktivní fázi tuberkulózy; (antivirová terapie je povolena během studie u subjektů s pozitivním (HBV) povrchovým antigenem viru hepatitidy B).

  16. Jakékoli další klinicky významné komorbidity, jako jsou respirační, metabolické, vrozené, endokrinní onemocnění nebo onemocnění centrálního nervového systému, nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, duševní poruchy nebo sociální determinanty, které by podle úsudku zkoušejícího mohly ohrozit dodržování protokolu, zasahovat do interpretace výsledků studie nebo predisponovat pacienta k bezpečnostním rizikům.