Исследование по оценке безопасности, переносимости и противоопухолевой активности X4P-001 в сочетании с TNBC

Критерии включения:

• 1. Женщина, возраст от 18 до 75 лет (включая оба конца или другой возрастной диапазон, требуемый местным законодательством или IRB).

  2. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический ТНРМЖ:

  а) Было патологически подтверждено, что первичные или метастатические поражения являются тройными отрицательными, то есть отрицательными для ER, PR и HER-2. Отрицательный ER и PR определяются как ER < 1% положительных и PR < 1% положительных. Отрицательный HER-2 определяется как: иммуногистохимическое обнаружение HER-2 (-) или (1+), HER-2 (2+) должен быть протестирован на FISH и результат отрицательный, HER-2 (1+) может быть выбран для теста FISH и результат отрицательный, и предпочтительна метастатическая патология b) У пациента должно быть по крайней мере 1 измеримое поражение (согласно RECIST V1.1) c) У пациента должно прогрессировать после систематического лечения первой линии и не более чем второй линии d) Пациент должен дать согласие на биопсию опухоли в рамках исследования. e) Предыдущие образцы опухолевой ткани, отвечающие требованиям, должны быть предоставлены в период скрининга, или биопсия опухоли должна быть выполнена до первого лечения.

  3. Общий статус по шкале ECOG 0–1 4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель 5. Адекватная функция органов и костного мозга, о чем свидетельствуют следующие скрининговые оценки, проведенные в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (без переливания крови или лекарств со стимуляцией). факторов в течение 14 дней до 1-й дозы):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л
  2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥100×109/л
  3. Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л
  4. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤1,5×ВГН
  5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ), ≤2,5 × ВГН (для пациентов с метастазами в печени в части эскалации или пациента в части расширения: АСТ и АСТ ≤5 × ВГН)

  6. Креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (Кркл) ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта 6. Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контроля над рождаемостью во время исследования и на срок до 6 месяцев. после последней дозы исследуемого препарата. Нехирургически стерилизованные пациентки детородного возраста должны находиться в нелактационном периоде и иметь отрицательный результат теста на β-ХГЧ в течение 7 дней до первого введения.

     7. Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.

     Критерий исключения:

• 1. Пациенты, у которых известна аллергия на какой-либо компонент X4P-001 или триплизумаб, или у которых ранее развились тяжелые аллергические реакции, быстрые аллергические реакции или другая гиперчувствительность к пептидам, химерным или гуманизированным антителам, слитым белкам 2. Пациенты, страдающие другими злокачественными новообразованиями опухоли в течение 5 лет до включения в исследование (за исключением: радикальной карциномы шейки матки in situ или немеланомного рака кожи; второго первичного рака, который был вылечен и не имеет рецидивов в течение пяти лет; исследователи считают, что оба первичных рака могут быть полезны в этом исследовании; исследователи четко подтвердили, к какому первичному источнику опухоли относится метастатический очаг).

  3. Больные с первичной злокачественной опухолью центральной нервной системы; пациенты с метастазами в ЦНС, которым местное лечение не помогло; (в группу могут быть включены пациенты с бессимптомным метастазированием в головной мозг или пациенты со стабильными клиническими симптомами и без стероидов и другого лечения метастазов в головной мозг более 28 дней. ).

  4. Пациенты, применяющие цитохром P450 (CYP) 3A4, сильные ингибиторы или индукторы 2D6 (см. 12.4, включая запрещенные продукты) и антациды перед первым применением, а последнее применение составляет менее 14 дней или 5 периодов полувыведения от первого применения , в зависимости от того, что короче.

  5. Пациент, который использовал ингибиторы лиганда RANKL в течение 1 месяца до первого введения исследуемого препарата или предполагается, что они будут использоваться в течение периода исследования (например, дешумаб и др.) 6. Пациенты, которым в течение 2 недель до первого введения исследуемых Известно, что в ходе исследовательского лечения требуются лекарственные препараты, за исключением случаев, когда:

  1. Пациенты, которые получают краткосрочные низкие дозы системных иммунодепрессантов или пациенты, которые получают однократную системную иммунодепрессивную лекарственную пульс-терапию (например, кортикостероиды в течение 48 часов для лечения аллергических реакций на контрастное вещество, однократное применение циклофосфамида во время индукции опухоли, терапевтическая вакцина)

  2. Пациенты, которые получают кортикостероиды при лечении хронической обструктивной болезни легких или астмы, или низкие дозы кортикостероидов при лечении ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, могут войти в группу 7. Предыдущая противораковая терапия до начала исследуемого лечения: большая хирургия (кроме паллиативной терапии), лучевая терапия (воздействие на костный мозг >30%); рутинная химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия менее 4 нед (химиотерапия нитромочевиной или митомицином <6 нед); эндокринная терапия в течение ≤ 5 периодов полувыведения или ≤ 14 дней (в зависимости от того, что короче).

     8. Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты или имеются факторы, значительно влияющие на всасывание пероральных препаратов, такие как остаточная дисфункция желудка после предшествующей тотальной или субтотальной гастрэктомии, синдром короткой кишки после резекции тонкой кишки, активная диарея или синдром раздраженного кишечника, требующий приема лекарств. лечение и др.

     9. Пациенты с ранее пересаженными органами 10. Пациенты с определенной активной инфекцией или лихорадкой неясного генеза > 38,3 ℃ в течение 4 недель до приема первого исследуемого препарата лечились пероральными или внутривенными антибиотиками.

     11. Пациенты, ранее участвовавшие в других клинических исследованиях, были включены в исходное клиническое исследование и менее чем через 28 дней после первого введения препарата в данном исследовании.

     12. Пациенты, у которых нежелательные явления, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией, не восстановились до степени ≤ 1 (CTCAE5.0). (за исключением алопеции, витилиго, нейротоксичности ≤ 2 степени и других явлений, которые, по мнению исследователей, не влияют на оценку безопасности пациентов и исследуемых препаратов).

     13. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  а) застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата; б) клинически значимая сердечная аритмия, требующая активной терапии; в) неконтролируемая артериальная гипертензия; г) фракция выброса левого желудочка <50%; e) удлинение QTcF (в среднем по трем исследованиям, мужчины > 450 мс, женщины > 470 мс) (Примечание: интервал QTc скорректирован по формуле Фредерика) при скрининге и другие отклонения ЭКГ, клинически значимые по мнению исследователя.

  14. Пациенты с интерстициальной пневмонией в анамнезе 15. Пациенты были положительными на (ВИЧ) антитела вируса иммунодефицита человека, (ВГС) антитела вируса гепатита С и (ТР) антитела бледной трепонемы, и (ВГВ) поверхностный антиген вируса гепатита В был положительным и HBVDNA ≥ 1000 МЕ/мл. Субъекты находятся в активной стадии туберкулеза; (противовирусная терапия разрешена при обследовании лиц с положительным (HBV) поверхностным антигеном вируса гепатита В).

  16. Любые другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как респираторные, метаболические, врожденные, эндокринные заболевания или заболевания центральной нервной системы, или любые другие медицинские состояния, психические расстройства или социальные детерминанты, которые, по мнению Исследователя, могут поставить под угрозу соблюдение протокола, мешать интерпретации результатов исследования или подвергать пациента риску безопасности.