Posouzení bezpečnosti a předběžné účinnosti s BAT6026 u pacientů se solidními nádory v Číně

Tato studie je navržena jako klinická studie fáze I multicentrického, otevřeného, ​​eskalace dávek a rozšířeného výzkumu.

Studie hodnotí především bezpečnost, snášenlivost a PK charakteristiky injekce BAT6026 u pacientů s pokročilými maligními solidními nádory, zkoumá maximální tolerovanou dávku a předběžnou protinádorovou účinnost a poskytuje základ pro doporučenou dávku následných klinických studií.

Výzkum je rozdělen do 2 fází:

První fáze: studie eskalace dávky. Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické charakteristiky BAT6026 byly zkoumány pomocí rychlé titrace a pravidla "3+3" eskalace dávky.

Vzhledem k tomu, že přínos klinické účinnosti jednoho léku může být omezený, z etického hlediska vystavení menšího počtu subjektů neplatným dávkám, tato studie s eskalací dávky používá rychlou titraci a pravidlo „3+3“ eskalace dávky k prozkoumání bezpečného rozmezí dávek . Je vytvořeno celkem 7 (nebo 8) dávkových skupin, a to skupina 0,01 mg/kg, skupina 0,03 mg/kg, skupina 0,1 mg/kg, skupina 0,3 mg/kg, skupina 1 mg/kg, skupina 3 mg/kg, 6 mg/kg skupina a 10 mg/kg skupina (volitelné). Mezi nimi skupina 0,01 mg/kg a skupina 0,03 mg/kg používají ke zvýšení dávky metodu zrychlené titrace; Skupina 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg skupina, 1 mg/kg skupina, 3 mg/kg skupina, Skupina 6 mg/kg a 10 mg/kg skupina byly studovány při eskalaci dávky podle standardního pravidla "3+3".

Skupina/Vzestupná metoda Dávka (mg/kg) Skupina Počet osob A/jeden subjekt 0,01 1 nebo 3~6 B/jediný subjekt 0,03 1 nebo 3~6 C/"Standardní 3+3" 0,1 3~6 D/ "Standardní 3+3" 0,3 3~6 E/"Standardní 3+3" 1 3~6 F/"Standardní 3+3" 3 3~6 G*/"Standardní 3+3" 6 3~6 H*/ "Standard 3+3" 10 3~6 *Poznámky: Po dokončení studie eskalace dávek u skupin A až G, po komplexním posouzení bezpečnosti a dalších faktorů, může být považováno za vhodné, zda přidat 10 mg/kg dávková skupina pro další zkoumání snášenlivosti; lze jej projednat i s vyšetřovatelem dle konkrétní situace. Nová dávka se vybere mezi dávkou, která zastavuje lezení, a předchozí skupinou s nižší dávkou a experiment se provádí podle výše uvedených pravidel, aby se určila přesnější maximální tolerovaná dávka.

Pravidla pro eskalaci dávky jsou následující:

První dvě dávkové skupiny A a B přijaly plán zrychlené titrační eskalace dávky, tj. velikost kohorty=1. Nejprve je zahrnut jeden případ skupiny A. Pokud není pozorována žádná toxická reakce ≥ 2. stupně související se studovaným lékem, mohou přímo vstoupit do skupiny B pro eskalaci dávky. Analogicky s tímto pravidlem („1+1“) bude zvýšení urychleno na skupinu C. Pokud během zrychleného procesu eskalace, jakmile skupina pozorovala toxickou reakci ≥2 úrovní související se studovaným lékem, zrychlená titrační dávka eskalace by měla být zastavena a do dávkové skupiny je třeba zahrnout další dva subjekty, které mají být převedeny na standardní režim eskalace dávky "3+3" (tj. velikost kohorty=3), dokud není dosaženo MTD nebo MAD. Počínaje skupinou C je upraveno na standardní pravidlo „3+3“ režimu zvyšování dávky, režim zvyšování je uveden v následující tabulce:

Počet lidí s DLT/počet lidí v aktuální dávkové skupině Rozhodnutí o zvýšení nebo snížení dávky 0/3 3 noví jedinci obdrží další skupinovou studii s vysokou dávkou 1/3 Současná dávková skupina byla přidána do skupiny se 3 novými jedinci 1 /3 a 0/3 (tj. 1/6) 3 nové subjekty obdrží další skupinovou studii s vysokou dávkou

≥2/3 nebo ≥2/6 znamená, že dávka překročila MTD, a eskalace dávky by měla být zastavena. Pokud je ve skupině s předchozí dávkou 6 osob, použijte jako MTD předchozí skupinu s nižší dávkou. Pokud jsou v předchozí dávkové skupině pouze 3 osoby, 3 osoby budou přidány do předchozí dávkové skupiny. Po 3 dalších lidech, pokud jsou v předchozí dávkové skupině ≥ 2 DLT, bude MTD nadále klesat. Je-li MTD prozkoumána, může zadavatel prodiskutovat se zkoušejícím podle konkrétní situace a vybrat MTD nebo dávku nižší než MTD jako doporučené dávkování fáze II klinické studie. Není-li dosaženo MTD, může zadavatel rovněž diskutovat se zkoušejícím na základě konkrétní situace a vybrat dávku MAD nebo dávkovou skupinu pod MAD jako doporučenou dávku pro klinickou studii fáze II podle potřeby. Jak výzkum postupuje, může být definice DLT podle potřeby revidována na základě nových klinických nálezů. Přestože nežádoucí příhody, které splňují kritéria DLT nebo jiné nepříznivé bezpečnostní informace, které výzkumník považuje za smysluplné mimo období hodnocení DLT, přímo neovlivňují rozhodnutí o zvýšení dávky, je třeba je vzít v úvahu při konečném rozhodnutí o RP2D. Zadavatel a zkoušející před zvýšením dávky by měly být využity stávající informace o bezpečnosti, FK (pokud existuje), účinnosti a dalších informacích k diskusi a komplexnímu vyhodnocení rozhodování o zvýšení nebo snížení dávky. Když je snášenlivost zkoumána podle standardního pravidla pro eskalaci dávky "3+3", všichni jedinci ve skupině s předchozí dávkou musí dokončit 21denní pozorování DLT před zařazením další dávkové skupiny do kohorty. Ve studii s eskalací dávky mohou být v období pozorování DLT současně maximálně 2 subjekty v každé skupině. V každé dávkové skupině musí být časový interval alespoň 24 hodin mezi podáním prvnímu zařazenému subjektu a následujícímu zařazenému subjektu.

Úpravy pro snížení dávky nejsou povoleny. Dávku lze podle potřeby zvýšit, ale vyžaduje se extrémní opatrnost a musí být splněna alespoň ve stejnou dobu: ①Subjekt absolvoval alespoň 4 cykly léčby studovaným lékem; ②Po diskusi mezi zadavatelem a zkoušejícím se má za to, že subjekt dostal vyšší dávku první úrovně. Léčba aktuální dávkové skupiny přinese více klinických přínosů; ③Skupina s vyšší dávkou prošla následnou studií eskalace dávky a ukázalo se, že nedosáhla MTD.

Druhá fáze: Studie prodloužení dávky. Na základě předběžných výsledků studie bezpečnosti a účinnosti studie s eskalací dávek se zkoušející a zadavatel rozhodnou, zda zvolit vhodnou dávkovou skupinu pro rozšířenou studii, dále studovat bezpečnost a klinickou účinnost BAT6026 a poskytnout základ pro následné klinické studie. . Je plánována studie 2 dávkových kohort a každá kohorta má nejméně 6 subjektů pro PK studii.

Celkový výzkumný cyklus je zhruba rozdělen na období screeningu, období léčby a období sledování:

Doba screeningu: -28d~0d, to znamená, že po podepsání formuláře informovaného souhlasu může být vyhodnocení screeningu dokončeno do 28 dnů; Doba léčby: každé 3 týdny je dávkovací cyklus. Studované léčivo se podává první den každého cyklu. Počínaje druhým cyklem může být časové okno dávkování ± 3 dny, ale do 72 hodin před každým podáním, kromě Kromě zobrazovacích vyšetření musí subjekty dokončit různá vyšetření včetně vitálních funkcí, laboratorních vyšetření a hodnocení fyzického stavu. Testované osoby také potřebují dokončit klinické vyhodnocení zobrazení nádoru (hodnocení Metoda je konzistentní, CT nebo MRI). Léčba studovaným lékem by měla pokračovat až do objevení se: progrese/smrti onemocnění nebo vysazení z důvodu netolerovatelné toxicity nebo přijetí nové protinádorové terapie z důvodu žádného terapeutického přínosu nebo odvolání informovaného souhlasu a dobrovolné vysazení z jiných důvodů nebo do 17. Cykly (přibližně 1 rok), podle toho, co nastane dříve.

Období hodnocení DLT je definováno jako první léčebný cyklus, tj. od prvního podání do 21 dnů po podání.

Období následného sledování: Pokud subjekt přestane používat studijní medikaci, období léčby bude považováno za ukončené (Konec terapie, EOT). Všechny subjekty, včetně těch, kteří z jakéhokoli důvodu přerušili léčbu (kromě ztráty sledování, úmrtí, odvolání informovaného souhlasu), si včas domluví návštěvu EOT do 21 + 7 dnů po obdržení posledního studovaného léku nebo před absolvování následné nové protinádorové léčby. Návštěva EOT by měla zahrnovat vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření, klinické vyšetření nádoru (CT nebo MRI) a další vyšetření.

Sledování bezpečnosti: Po obdržení poslední dávky studovaného léku se požaduje, aby jedinci byli 21 + 7 dnů. Bezpečnostní návštěva byla provedena ve dnech a 90 dnech (±7 dnů), včetně imunitně podmíněných nežádoucích účinků (irAE ), do 90 dnů nebo subjekt dostal novou protinádorovou terapii. Ve výzkumném centru musí být prováděny bezpečnostní návštěvy a měla by být provedena různá vyšetření, jako jsou vitální funkce, fyzikální vyšetření a laboratorní vyšetření, aby se vyhodnotily AE, souběžné léky a souběžná léčba. Dokud nežádoucí příhoda související se studovaným lékem nezmizí (nebo neklesne na úroveň ≤ 1), pokud nežádoucí příhoda přetrvává i poté, co subjekt ukončil léčbu, má zkoušející na uvážení určit frekvenci sledování podle skutečné klinické situace dokud to vyšetřovatel nepovažuje za nežádoucí Výsledek události se vrací k normálu, stabilní na přijatelné úrovni nebo nedochází k dalšímu zlepšení. Sledování přežití: Po bezpečnostním sledování byly subjekty sledovány z hlediska přežití každých 12 týdnů (±14 dní), poté telefonem až do smrti, ztráty sledování, odvolání informovaného souhlasu, sledování po dobu 1 roku popř. ukončení studia.

Subjekty budou informovány, že sponzor neposkytne další studované léky po dokončení/vysazení studovaných léků. V případě potřeby se subjektům doporučuje vrátit se do výzkumného centra a zkoušející a sponzor prodiskutují a zformulují pro subjekty nový studijní plán léčby medikacemi.