Ocena bezpieczeństwa i wstępna skuteczność BAT6026 u pacjentów z guzami litymi w Chinach

Badanie to zostało zaprojektowane jako badanie kliniczne fazy I obejmujące wieloośrodkowe, otwarte, rozszerzone badania z eskalacją dawki.

Badanie ocenia głównie bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości PK wstrzyknięcia BAT6026 u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, bada maksymalną tolerowaną dawkę i wstępną skuteczność przeciwnowotworową oraz stanowi podstawę dla zalecanej dawki w kolejnych badaniach klinicznych.

Badanie podzielone jest na 2 fazy:

Pierwszy etap: badanie eskalacji dawki. Bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne BAT6026 zbadano stosując szybkie miareczkowanie i zasadę zwiększania dawki „3+3”.

Ponieważ korzyść ze skuteczności klinicznej pojedynczego leku może być ograniczona, z etycznego punktu widzenia narażania mniejszej liczby pacjentów na nieprawidłowe dawki, w tym badaniu eskalacji dawki zastosowano szybkie miareczkowanie i zasadę eskalacji dawki „3 + 3” w celu zbadania bezpiecznego zakresu dawek . Ustawiono łącznie 7 (lub 8) grup dawek, a mianowicie grupę 0,01 mg/kg, grupę 0,03 mg/kg, grupę 0,1 mg/kg, grupę 0,3 mg/kg, grupę 1 mg/kg, grupę 3 mg/kg, Grupa 6 mg/kg i grupa 10 mg/kg (opcjonalnie). Wśród nich grupa 0,01 mg/kg i grupa 0,03 mg/kg stosują metodę przyspieszonego miareczkowania w celu zwiększenia dawki; Grupa 0,1 mg/kg, grupa 0,3 mg/kg, grupa 1 mg/kg, grupa 3 mg/kg. Grupa 6 mg/kg i grupa 10 mg/kg były badane w zwiększaniu dawki zgodnie ze standardową zasadą „3+3”.

Grupa/metoda rosnąca Dawka (mg/kg) Grupa Liczba osób A/pojedynczy osobnik 0,01 1 lub 3~6 B/pojedynczy osobnik 0,03 1 lub 3~6 C/"Standardowy 3+3" 0,1 3~6 D/ „Standardowe 3+3” 0,3 3~6 E/„Standardowe 3+3” 1 3~6 F/„Standardowe 3+3” 3 3~6 G*/„Standardowe 3+3” 6 3~6 H*/ „Standardowe 3+3” 10 3~6 *Uwagi: Po zakończeniu badania zwiększania dawki w grupach od A do G, po kompleksowej ocenie bezpieczeństwa i innych czynników, można rozważyć dodanie 10 mg/kg mc. grupa dawkowania do dalszych badań tolerancji; można to również omówić z badaczem w zależności od konkretnej sytuacji. Nowa dawka jest wybierana pomiędzy dawką, która przestaje rosnąć, a poprzednią grupą z niższą dawką, a doświadczenie przeprowadza się zgodnie z powyższymi zasadami, aby określić dokładniejszą maksymalną tolerowaną dawkę.

Zasady zwiększania dawki są następujące:

Pierwsze dwie grupy dawkowania A i B przyjmują plan przyspieszonego miareczkowania dawki eskalacji, to znaczy wielkość kohorty = 1. Najpierw uwzględniono jeden przypadek z grupy A. Jeśli nie zaobserwowano reakcji toksycznej ≥ 2 stopnia związanej z badanym lekiem, można bezpośrednio przejść do grupy B w celu zwiększenia dawki. Analogicznie do tej zasady („1+1”), wzrost zostanie przyspieszony do grupy C. Jeśli podczas procesu przyspieszonej eskalacji, po zaobserwowaniu przez grupę reakcji toksycznej na poziomie ≥2 związanej z badanym lekiem, przyspieszone dostosowywanie dawki eskalacja powinna zostać zatrzymana, a dwie kolejne osoby muszą zostać włączone do grupy dawkowania w celu przeliczenia na standardowy tryb eskalacji dawki „3+3” (tj. wielkość kohorty=3) aż do osiągnięcia MTD lub MAD. Począwszy od grupy C, jest ona dostosowana do standardowej zasady „3+3” trybu zwiększania dawki, tryb zwiększania pokazano w poniższej tabeli:

Liczba osób z DLT/liczba osób w grupie z obecną dawką Decyzja o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki 0/3 3 nowych osób otrzymuje kolejną próbę grupową z dużą dawką 1/3 Grupa z obecną dawką została dodana do grupy z 3 nowymi osobami 1 /3 i 0/3 (tj. 1/6) 3 nowych pacjentów otrzymuje kolejną próbę grupową z dużą dawką

≥2/3 lub ≥2/6 wskazuje, że dawka przekroczyła MTD i należy przerwać zwiększanie dawki. Jeśli w grupie poprzedniej dawki jest 6 osób, jako MTD użyj poprzedniej grupy niższej dawki. Jeśli w grupie poprzedniej dawki znajdują się tylko 3 osoby, do grupy poprzedniej dawki zostaną dodane 3 osoby. Po 3 dodatkowych osobach, jeśli w poprzedniej grupie dawkowania są ≥ 2 DLT, MTD będzie nadal spadać. Jeśli badana jest MTD, sponsor może omówić z badaczem stosownie do konkretnej sytuacji i wybrać MTD lub dawkę niższą niż MTD jako zalecane dawkowanie w badaniu klinicznym II fazy. Jeśli MTD nie zostanie osiągnięte, sponsor może również omówić z badaczem w oparciu o konkretną sytuację i wybrać dawkę MAD lub grupę dawek poniżej MAD jako dawkę zalecaną dla badania klinicznego fazy II, stosownie do przypadku. W miarę postępu badań definicja DLT może zostać odpowiednio zmieniona w oparciu o nowe odkrycia kliniczne. Chociaż zdarzenia niepożądane, które spełniają kryteria DLT lub inne niekorzystne informacje dotyczące bezpieczeństwa, które badacz uzna za znaczące poza okresem oceny DLT, nie wpływają bezpośrednio na decyzję o zwiększeniu dawki, muszą być wzięte pod uwagę w ostatecznej decyzji dotyczącej RP2D. Sponsor i badacz będą przed zwiększeniem dawki istniejące informacje dotyczące bezpieczeństwa, farmakokinetyki (jeśli występują), skuteczności i inne informacje powinny zostać wykorzystane do przedyskutowania i kompleksowej oceny decyzji o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki. Gdy badana jest tolerancja zgodnie ze standardową zasadą zwiększania dawki „3+3”, wszyscy badani w grupie poprzedniej dawki muszą ukończyć 21-dniową obserwację DLT, zanim kolejna grupa dawki zostanie włączona do kohorty. W badaniu eskalacji dawki maksymalnie 2 osoby w każdej grupie mogą przebywać jednocześnie w okresie obserwacji DLT. W obrębie każdej grupy dawkowania musi być odstęp czasu wynoszący co najmniej 24 godziny między podaniem pierwszego zarejestrowanego osobnika a kolejnym włączonym pacjentem.

Korekty w celu zmniejszenia dawki są niedozwolone. W razie potrzeby można zwiększyć dawkę, ale wymagana jest najwyższa ostrożność, a przynajmniej należy ją spełnić w tym samym czasie: ①Ochotnik otrzymał co najmniej 4 cykle leczenia badanym lekiem; ②Po dyskusji między sponsorem a badaczem uznaje się, że pacjent otrzymał wyższą dawkę pierwszego poziomu. Leczenie obecnej grupy dawek przyniesie więcej korzyści klinicznych; ③Grupa otrzymująca wyższą dawkę przeszła kolejne badanie eskalacji dawki i udowodniła, że ​​nie osiągnęła MTD.

Drugi etap: badanie rozszerzenia dawki. W oparciu o wstępne wyniki bezpieczeństwa i skuteczności badania z eskalacją dawki, badacz i sponsor decydują, czy wybrać odpowiednią grupę dawek do rozszerzonego badania, dalej badać bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną BAT6026 oraz zapewnić podstawę do kolejnych badań klinicznych . Planowane jest badanie 2 kohort dawek, a każda kohorta ma nie mniej niż 6 pacjentów do badania PK.

Cały cykl badawczy można z grubsza podzielić na okres przesiewowy, okres leczenia i okres obserwacji:

Okres badań przesiewowych: -28d~0d, czyli po podpisaniu formularza świadomej zgody, ocena przesiewowa może zostać zakończona w ciągu 28 dni; Okres leczenia: co 3 tygodnie to cykl dawkowania. Badany lek podaje się pierwszego dnia każdego cyklu. Począwszy od drugiego cyklu, okno czasowe dawkowania może wynosić ±3 dni, ale w ciągu 72 godzin przed każdym podaniem, z wyjątkiem Oprócz badań obrazowych, pacjenci muszą przejść różne badania, w tym parametry życiowe, badania laboratoryjne i ocenę stanu fizycznego. Osoby badane muszą również ukończyć kliniczną ocenę obrazowania guza (ocena Metoda jest spójna, CT lub MRI). Leczenie badanym lekiem powinno być kontynuowane do wystąpienia: progresji/śmierci choroby lub odstawienia z powodu nietolerowanej toksyczności lub przyjęcia nowej terapii przeciwnowotworowej z powodu braku korzyści terapeutycznych lub wycofania świadomej zgody i dobrowolnego wycofania się z innych powodów lub do 17 Cykle (około 1 roku), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Okres oceny DLT definiuje się jako pierwszy cykl leczenia, tj. od pierwszego podania do 21 dni po podaniu.

Okres obserwacji: jeśli pacjent przestanie stosować badany lek, okres leczenia zostanie uznany za zakończony (koniec terapii, EOT). Wszyscy uczestnicy, w tym ci, którzy przerwali leczenie z jakiegokolwiek powodu (z wyjątkiem utraty obserwacji, śmierci, wycofania świadomej zgody), umówią się na wizytę EOT w odpowiednim czasie w ciągu 21 + 7 dni po otrzymaniu ostatniego badanego leku lub przed otrzymywanie kolejnych nowych terapii przeciwnowotworowych. Wizyta EOT powinna obejmować parametry życiowe, badanie przedmiotowe, badanie laboratoryjne, kliniczną obrazową ocenę guza (CT lub MRI) i inne badania.

Obserwacja bezpieczeństwa: po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku pacjenci muszą być w wieku 21 + 7 dni Wizyta bezpieczeństwa została przeprowadzona w dniach i 90 dniach (±7 dni), w tym zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym (irAE ), do 90 dni lub pacjent otrzymał nową terapię przeciwnowotworową. Wizyty bezpieczeństwa muszą być przeprowadzane w ośrodku badawczym, a różne badania, takie jak parametry życiowe, badania fizykalne i badania laboratoryjne, powinny być wykonywane w celu oceny zdarzeń niepożądanych, jednocześnie stosowanych leków i terapii towarzyszących. Dopóki zdarzenie niepożądane związane z badanym lekiem nie zniknie (lub nie spadnie do poziomu ≤1), jeśli zdarzenie niepożądane nadal występuje po zaprzestaniu leczenia przez pacjenta, badacz ma prawo określić częstotliwość obserwacji zgodnie z rzeczywistą sytuacją kliniczną dopóki badacz nie uzna tego za niepożądane Wynik zdarzenia powraca do normy, jest stabilny na akceptowalnym poziomie lub brak dalszej poprawy. Obserwacja przeżycia: Po obserwacji bezpieczeństwa, badani byli obserwowani pod kątem przeżycia co 12 tygodni (±14 dni), a następnie telefonicznie do śmierci, utraty obserwacji, wycofania świadomej zgody, obserwacji przez 1 rok lub zakończenie studiów.

Uczestnicy zostaną poinformowani, że sponsor nie zapewni dodatkowych badanych leków po zakończeniu/przerwaniu badań nad lekami. Jeśli to konieczne, badanym zaleca się powrót do ośrodka badawczego, a badacz i sponsor omówią i sformułują nowy plan leczenia badanych leków.