中国の固形腫瘍患者におけるBAT6026の安全性と予備的有効性の評価

この研究は、多施設、オープン、用量漸増、および拡張研究の第I相臨床試験として設計されています。

この研究は主に、進行性悪性固形腫瘍患者におけるBAT6026注射の安全性、忍容性、およびPK特性を評価し、最大耐量と予備的な抗腫瘍効果を調査し、その後の臨床試験の推奨用量の基礎を提供します。

調査は 2 つのフェーズに分かれています。

第一段階：用量漸増試験。 BAT6026 の安全性、忍容性、および薬物動態特性は、迅速な滴定と「3+3」用量漸増規則を使用して調査されました。

無効な用量にさらされる被験者の数を減らすという倫理的観点から、単一の薬剤の臨床効果の利点は限られている可能性があるため、この用量漸増研究では、迅速な滴定と「3+3」用量漸増規則を使用して、安全な用量範囲を調査します。 . 全部で 7 つ (または 8 つ) の用量群が設定されています。すなわち、0.01 mg/kg 群、0.03mg/kg 群、0.1mg/kg 群、0.3mg/kg 群、1mg/kg 群、3mg/kg 群、 6mg/kg群と10mg/kg群（任意）。 そのうち、0.01mg/kg 群と 0.03mg/kg 群は加速滴定法を用いて用量を増やしています。 ０．１ｍｇ／ｋｇグループ、０．３ｍｇ／ｋｇグループ、１ｍｇ／ｋｇグループ、３ｍｇ／ｋｇグループ、６ｍｇ／ｋｇグループおよび１０ｍｇ／ｋｇグループを、標準的な「３＋３」規則に従って用量漸増で研究した。

群/昇順法 投与量 (mg/kg) 群 人数 A/単一被験者 0.01 1、または 3~6 B/単一被験者 0.03 1、または 3~6 C/「標準 3+3」 0.1 3~6 D/ 「スタンダード 3+3」 0.3 3~6 E/「スタンダード 3+3」 1 3~6 F/「スタンダード 3+3」 3 3~6 G*/「スタンダード 3+3」 6 3~6 H*/ 「標準 3+3」 10 3～6 ※備考：A～G 群の用量漸増試験終了後、安全性等を総合的に判断した上で、10mg/kg の追加が適切と判断される場合がある。忍容性をさらに調査するための用量群。また、特定の状況に応じて調査官と話し合うこともできます。 上昇が止まる用量と前の低用量群との間で新しい用量を選択し、上記の規則に従って実験を実施して、より正確な最大耐量を決定します。

用量漸増規則は次のとおりです。

最初の 2 つの用量グループ A および B は、加速滴定用量漸増計画、すなわちコホート サイズ = 1 を採用します。 まず、グループ A の 1 つのケースが含まれます。 治験薬に関連するグレード2以上の毒性反応が観察されない場合、用量漸増のためにグループBに直接入ることができます。 この規則 (「1+1」) との類推により、増加はグループ C に加速されます。加速エスカレーションプロセス中に、グループが治験薬に関連する 2 つ以上のレベルの毒性反応を観察した場合、加速滴定用量MTD または MAD に達するまで、エスカレーションを停止し、さらに 2 人の被験者を用量グループに含めて、標準の「3+3」用量エスカレーション（すなわち、コホート サイズ = 3）モードに変換する必要があります。 グループCから始めて、用量増加モードの標準「3+3」ルールに調整されます。増加モードは次の表に示されています。

DLT患者数/現用量群の人数 増量または減量の決定 0/3 3名の新規被験者が次の高用量群試験を受ける 1/3 現用量群が3名の新規被験者の群に追加された 1 /3 および 0/3 (つまり 1/6) 3 人の新しい被験者が次の高用量群試験を受ける

≥2/3 または ≥2/6 は、用量が MTD を超えたことを示し、用量漸増を停止する必要があります。 前回の投与群が 6 名の場合は、前回の低用量群を MTD とする。 前回投与群が3名のみの場合は、3名を前回投与群に加える。 3 人追加した後、前の投与群に 2 つ以上の DLT がある場合、MTD は減少し続けます。 MTD が探索される場合、スポンサーは、特定の状況に応じて治験責任医師と話し合い、MTD または MTD よりも低い用量を第 II 相臨床試験の推奨用量として選択できます。 MTD に達しない場合、スポンサーは、特定の状況に基づいて治験責任医師と話し合い、必要に応じて MAD の用量または MAD 未満の用量群を第 II 相臨床試験の推奨用量として選択することもできます。 研究が進むにつれて、DLT の定義は新しい臨床所見に基づいて適宜改訂される可能性があります。 DLT基準を満たす有害事象、または研究者がDLT評価期間外に重要であると見なしたその他の有害な安全性情報は、用量漸増の決定に直接影響しませんが、RP2Dの最終決定では考慮する必要があります。 治験依頼者と治験責任医師は、用量を増量する前に、既存の安全性、PK（存在する場合）、有効性、およびその他の情報を使用して、用量の増減の意思決定について話し合い、包括的に評価する必要があります。 標準的な「3+3」用量漸増規則に従って忍容性を調査する場合、前の用量群のすべての被験者は、次の用量群がコホートに登録される前に 21 日間の DLT 観察を完了する必要があります。 用量漸増試験では、各群最大 2 例を同時に DLT 観察期間に入れることができる。 各用量群内で、最初に登録された被験者の投与とその後の登録された被験者の投与の間に少なくとも24時間の時間間隔がなければなりません。

減量のための調整は認められていません。 適宜増量してもよいが、細心の注意が必要であり、最低でも以下の条件を同時に満たす必要がある。 ②治験依頼者と治験責任医師との協議の結果、被験者はより高い第 1 レベル用量を投与されたとみなされる 現在の用量群での治療は、より多くの臨床的利益をもたらす。 ③高用量群は追跡用量漸増試験に合格し、MTDに達していないことが判明した。

第二段階：用量延長試験。 用量漸増試験の予備的な安全性と有効性の結果に基づいて、研究者とスポンサーは、拡張試験に適切な用量群を選択するかどうかを決定し、BAT6026 の安全性と臨床的有効性をさらに研究し、その後の臨床試験の基礎を提供します。 . 2つの用量コホートの研究が計画されており、各コホートにはPK研究の被験者が6人以上います。

全体の研究サイクルは、スクリーニング期間、治療期間、フォローアップ期間に大別されます。

スクリーニング期間: -28d~0d、つまり、インフォームド コンセント フォームに署名した後、スクリーニング評価は 28 日以内に完了することができます。治療期間：3週間ごとが投与サイクルです。 治験薬は、各サイクルの初日に投与されます。 2 番目のサイクルから開始して、投与時間枠は ±3 日間にすることができますが、画像検査に加えて、被験者はバイタル サイン、臨床検査、および身体状態のスコアリングを含むさまざまな検査を完了する必要があります。 被験者はまた、臨床腫瘍画像評価を完了する必要があります（評価方法は一貫しており、CTまたはMRI）。 治験薬治療は、出現するまで継続する必要があります：疾患の進行/死亡、または耐えられない毒性による中止、または治療上の利点がないための新しい抗腫瘍療法の受け入れ、またはインフォームドコンセントの撤回および他の理由による自発的な撤回、または最大17サイクル（約1年）のいずれか早い方。

DLT 評価期間は、最初の治療サイクル、つまり、最初の投与から投与後 21 日までと定義されます。

フォローアップ期間：被験者が治験薬の使用を中止した場合、治療期間は終了したと見なされます（治療の終了、EOT）。 -何らかの理由で治療を中止した人を含むすべての被験者（フォローアップの喪失、死亡、インフォームドコンセントの撤回を除く）は、最後の治験薬を受け取ってから21 + 7日以内にタイムリーにEOT訪問を手配します。その後の新しい抗腫瘍治療を受ける。 EOT 訪問には、バイタル サイン、身体検査、臨床検査、臨床腫瘍画像評価 (CT または MRI) およびその他の検査を含める必要があります。

安全性のフォローアップ: 治験薬の最後の投与を受けた後、被験者は 21 日 + 7 日である必要があります。免疫関連の有害事象 (irAE ）、90日まで、または被験者が新しい抗腫瘍療法を受けるまで。 安全のための訪問は研究センターで実施する必要があり、AE、併用薬、併用治療を評価するために、バイタルサイン、身体検査、臨床検査などのさまざまな検査を実施する必要があります。 治験薬に関連する有害事象が消失する（または1レベル以下に低下する）まで、被験者が治療を中止した後も有害事象が依然として存在する場合、研究者は実際の臨床状況に応じてフォローアップの頻度を決定する裁量を有する治験責任医師が望ましくないと判断するまで イベントの結果は正常に戻るか、許容レベルで安定するか、それ以上改善されません。 生存追跡調査: 安全追跡調査の後、被験者は 12 週間 (±14 日) ごとに生存追跡調査を受け、その後死亡するまで電話、追跡調査の喪失、インフォームド コンセントの撤回、1 年間の観察、または研究の終了。

治験依頼者は、治験薬の完了/中止後に追加の治験薬を提供しないことを被験者に通知します。 必要に応じて、被験者は研究センターに戻ることが推奨され、治験責任医師と治験依頼者は、被験者の新しい治験薬治療計画について話し合い、策定します。