Evaluación de seguridad y eficacia preliminar con BAT6026 en pacientes con tumores sólidos en China

Este estudio está diseñado como un ensayo clínico de fase I de investigación multicéntrica, abierta, escalada de dosis y ampliada.

El estudio evalúa principalmente las características de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la inyección de BAT6026 en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados, explora la dosis máxima tolerada y la eficacia antitumoral preliminar, y proporciona una base para la dosis recomendada de ensayos clínicos posteriores.

La investigación se divide en 2 fases:

La primera etapa: estudio de escalada de dosis. Las características de seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticas de BAT6026 se exploraron utilizando la titulación rápida y la regla de aumento de dosis "3+3".

Debido a que el beneficio de eficacia clínica de un solo fármaco puede ser limitado, desde el punto de vista ético de exponer a menos sujetos a dosis no válidas, este estudio de aumento de dosis utiliza la titulación rápida y la regla de aumento de dosis "3+3" para explorar el rango de dosis segura. . Se configuran un total de 7 (u 8) grupos de dosis, a saber, el grupo de 0,01 mg/kg, el grupo de 0,03 mg/kg, el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,3 mg/kg, el grupo de 1 mg/kg, el grupo de 3 mg/kg, Grupo de 6 mg/kg y grupo de 10 mg/kg (opcional). Entre ellos, el grupo de 0,01 mg/kg y el grupo de 0,03 mg/kg utilizan el método de titulación acelerada para aumentar la dosis; El grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,3 mg/kg, el grupo de 1 mg/kg, el grupo de 3 mg/kg, el grupo de 6 mg/kg y el grupo de 10 mg/kg se estudiaron en aumento de dosis de acuerdo con la regla estándar "3+3".

Grupo/método ascendente Dosis (mg/kg) Grupo Número de personas A/sujeto único 0,01 1 o 3~6 B/sujeto único 0,03 1 o 3~6 C/"Estándar 3+3" 0,1 3~6 D/ "Estándar 3+3" 0,3 3~6 E/"Estándar 3+3" 1 3~6 F/"Estándar 3+3" 3 3~6 G*/"Estándar 3+3" 6 3~6 H*/ "Estándar 3+3" 10 3~6 *Observaciones: Después de completar el estudio de escalamiento de dosis de los grupos A a G, luego de una evaluación exhaustiva de la seguridad y otros factores, se puede considerar apropiado agregar una dosis de 10 mg/kg. grupo de dosis para una mayor exploración de la tolerabilidad; también se puede discutir con el investigador según la situación específica. Se selecciona una nueva dosis entre la dosis que deja de ascender y el grupo de dosis inferior anterior, y el experimento se realiza de acuerdo con las reglas anteriores para determinar la dosis máxima tolerada más precisa.

Las reglas de escalada de dosis son las siguientes:

Los dos primeros grupos de dosis A y B adoptan un plan de aumento de dosis de titulación acelerada, es decir, tamaño de cohorte = 1. En primer lugar, se incluye un caso del grupo A. Si no se observa una reacción tóxica de grado ≥ 2 relacionada con el fármaco del estudio, pueden entrar directamente en el grupo B para el aumento de la dosis. Por analogía con esta regla ("1+1"), el aumento se acelerará al Grupo C. Si durante el proceso de escalada acelerada, una vez que un grupo ha observado una reacción tóxica de nivel ≥2 relacionada con el fármaco del estudio, la dosis de titulación acelerada se debe detener el aumento de dosis y se deben incluir dos sujetos más en el grupo de dosis para convertirlo al modo de aumento de dosis estándar "3+ 3" (es decir, tamaño de cohorte = 3) hasta que se alcance la MTD o la MAD. A partir del Grupo C, se ajusta a la regla estándar "3+3" de modo de aumento de dosis, el modo de aumento se muestra en la siguiente tabla:

Número de personas con DLT/número de personas en el grupo de dosis actual Decisión de aumentar o disminuir la dosis 0/3 3 nuevos sujetos reciben el siguiente ensayo grupal de dosis alta 1/3 El grupo de dosis actual se agregó al grupo con 3 nuevos sujetos 1 /3 y 0/3 (es decir, 1/6) 3 sujetos nuevos reciben la siguiente prueba grupal de dosis alta

≥2/3 o ≥2/6 indica que la dosis ha excedido la MTD y se debe detener el aumento de la dosis. Si hay 6 personas en el grupo de dosis anterior, use el grupo de dosis inferior anterior como MTD. Si solo hay 3 personas en el grupo de dosis anterior, se agregarán 3 personas al grupo de dosis anterior. Después de 3 personas adicionales, si hay ≥ 2 DLT en el grupo de dosis anterior, la MTD continuará disminuyendo. Si se explora la MTD, el patrocinador puede discutir con el investigador de acuerdo con la situación específica y seleccionar la MTD o una dosis más baja que la MTD como la dosis recomendada del estudio clínico de fase II. Si no se alcanza la MTD, el patrocinador también puede hablar con el investigador en función de la situación específica y seleccionar una dosis de MAD o un grupo de dosis por debajo de MAD como la dosis recomendada para el estudio clínico de fase II, según corresponda. A medida que avanza la investigación, la definición de DLT se puede revisar según corresponda en función de los nuevos hallazgos clínicos. Aunque los eventos adversos que cumplen con los criterios de DLT u otra información de seguridad adversa que el investigador considere significativa fuera del período de evaluación de DLT no afectan directamente la decisión de escalar la dosis, deben tenerse en cuenta en la decisión final sobre RP2D. El patrocinador y el investigador Antes de aumentar la dosis, la seguridad existente, la PK (si la hay), la eficacia y otra información deben usarse para analizar y evaluar exhaustivamente la toma de decisiones sobre el aumento o la disminución de la dosis. Cuando se explora la tolerabilidad de acuerdo con la regla estándar de aumento de dosis "3+3", todos los sujetos en el grupo de dosis anterior deben completar una observación DLT de 21 días antes de que el siguiente grupo de dosis se inscriba en la cohorte. En el estudio de escalada de dosis, se permite que un máximo de 2 sujetos en cada grupo estén en el período de observación de DLT al mismo tiempo. Dentro de cada grupo de dosis, debe haber un intervalo de tiempo de al menos 24 horas entre la administración del primer sujeto inscrito y el siguiente sujeto inscrito.

No se permiten ajustes por reducción de dosis. Se permite aumentar la dosis según corresponda, pero se requiere extrema precaución y al menos debe cumplirse al mismo tiempo: ①El sujeto ha recibido al menos 4 ciclos de tratamiento con el fármaco del estudio; ②Después de la discusión entre el patrocinador y el investigador, se considera que el sujeto ha recibido una dosis de primer nivel más alta. El tratamiento del grupo de dosis actual traerá más beneficios clínicos; ③El grupo de dosis de nivel más alto pasó el estudio de aumento de dosis de seguimiento y demostró que no alcanzó la MTD.

La segunda etapa: Estudio de extensión de dosis. En función de los resultados preliminares de seguridad y eficacia del estudio de aumento de dosis, el investigador y el patrocinador deciden si elegir un grupo de dosis adecuado para el estudio ampliado, seguir estudiando la seguridad y eficacia clínica de BAT6026 y proporcionar una base para estudios clínicos posteriores. . Se planea un estudio de 2 cohortes de dosis, y cada cohorte tiene no menos de 6 sujetos para el estudio farmacocinético.

El ciclo de investigación general se divide aproximadamente en el período de selección, el período de tratamiento y el período de seguimiento:

Período de detección: -28d~0d, es decir, después de firmar el formulario de consentimiento informado, la evaluación de detección se puede completar dentro de los 28 días; Período de tratamiento: cada 3 semanas hay un ciclo de dosificación. El fármaco del estudio se administra el primer día de cada ciclo. A partir del segundo ciclo, la ventana de tiempo de dosificación puede ser de ±3 días, pero dentro de las 72 horas antes de cada dosificación, excepto además de los exámenes de imágenes, los sujetos deben completar varios exámenes, incluidos los signos vitales, los exámenes de laboratorio y la calificación del estado físico. Los sujetos de prueba también deben completar la evaluación clínica de imágenes del tumor (evaluación El método es consistente, CT o MRI). El tratamiento con el fármaco del estudio debe continuar hasta la emergencia: progresión de la enfermedad/muerte, o retiro debido a una toxicidad intolerable, o aceptación de una nueva terapia antitumoral debido a la falta de beneficio terapéutico, o retiro del consentimiento informado y retiro voluntario por otros motivos, o hasta 17 Ciclos (aproximadamente 1 año), lo que ocurra primero.

El período de evaluación de DLT se define como el primer ciclo de tratamiento, es decir, desde la primera administración hasta 21 días después de la administración.

Período de seguimiento: si el sujeto deja de usar la medicación del estudio, se considerará que el período de tratamiento ha terminado (fin de la terapia, EOT). Todos los sujetos, incluidos aquellos que interrumpieron el tratamiento por cualquier motivo (excepto por pérdida de seguimiento, muerte, retiro del consentimiento informado), programarán una visita EOT de manera oportuna dentro de los 21 + 7 días después de recibir el último fármaco del estudio o antes recibir nuevos tratamientos antitumorales posteriores. La visita EOT debe incluir signos vitales, examen físico, examen de laboratorio, evaluación de imágenes clínicas del tumor (CT o MRI) y otros exámenes.

Seguimiento de seguridad: después de recibir la última dosis del fármaco del estudio, se requiere que los sujetos estén a los 21 + 7 días. Se realizó una visita de seguridad los días y 90 días (±7 días), incluidos los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAE ), hasta 90 días o el sujeto recibió nueva terapia antitumoral. Se deben realizar visitas de seguridad en el centro de investigación y se deben realizar varios exámenes, como signos vitales, exámenes físicos y exámenes de laboratorio para evaluar los EA, los medicamentos concomitantes y los tratamientos concomitantes. Hasta que el evento adverso relacionado con el fármaco del estudio desaparezca (o baje a ≤1 nivel), si el evento adverso persiste después de que el sujeto interrumpa el tratamiento, el investigador tiene la discreción de determinar la frecuencia del seguimiento de acuerdo con la situación clínica real. hasta que el investigador lo considere indeseable. El resultado del evento vuelve a la normalidad, es estable a un nivel aceptable o no mejora más. Seguimiento de supervivencia: después del seguimiento de seguridad, se realizó un seguimiento de supervivencia de los sujetos cada 12 semanas (±14 días), seguido por teléfono hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento informado, observación durante 1 año o terminación del estudio.

Se informará a los sujetos que el patrocinador no proporcionará medicamentos de estudio adicionales después de la finalización/interrupción de los medicamentos de estudio. Si es necesario, se recomienda a los sujetos que regresen al centro de investigación, y el investigador y el patrocinador discutirán y formularán un nuevo plan de tratamiento con medicamentos del estudio para los sujetos.