Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von BAT6026 bei Patienten mit soliden Tumoren in China

Diese Studie ist als klinische Phase-I-Studie mit multizentrischer, offener Dosiseskalation und erweiterter Forschung konzipiert.

Die Studie bewertet hauptsächlich die Sicherheit, Verträglichkeit und PK-Eigenschaften der BAT6026-Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, untersucht die maximal tolerierte Dosis und vorläufige Antitumorwirksamkeit und liefert eine Grundlage für die empfohlene Dosis für nachfolgende klinische Studien.

Die Untersuchung gliedert sich in 2 Phasen:

Die erste Stufe: Dosiseskalationsstudie. Die Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von BAT6026 wurden unter Verwendung einer schnellen Titration und der „3+3“-Dosiseskalationsregel untersucht.

Da der klinische Wirksamkeitsnutzen eines einzelnen Medikaments aus ethischer Sicht begrenzt sein kann, da weniger Probanden ungültigen Dosen ausgesetzt werden, verwendet diese Dosiseskalationsstudie eine schnelle Titration und die "3+3"-Dosiseskalationsregel, um den sicheren Dosisbereich zu erkunden . Insgesamt werden 7 (oder 8) Dosisgruppen eingerichtet, nämlich die 0,01-mg/kg-Gruppe, 0,03-mg/kg-Gruppe, 0,1-mg/kg-Gruppe, 0,3-mg/kg-Gruppe, 1-mg/kg-Gruppe, 3-mg/kg-Gruppe, 6 mg/kg Gruppe und 10 mg/kg Gruppe (optional). Unter ihnen verwenden die 0,01-mg/kg-Gruppe und die 0,03-mg/kg-Gruppe die beschleunigte Titrationsmethode, um die Dosis zu erhöhen; 0,1-mg/kg-Gruppe, 0,3-mg/kg-Gruppe, 1-mg/kg-Gruppe, 3-mg/kg-Gruppe, Die 6-mg/kg-Gruppe und die 10-mg/kg-Gruppe wurden in Dosissteigerung gemäß der Standardregel "3+3" untersucht.

Gruppe/aufsteigende Methode Dosis (mg/kg) Gruppe Personenzahl A/Einzelperson 0,01 1, oder 3~6 B/Einzelperson 0,03 1, oder 3~6 C/"Standard 3+3" 0,1 3~6 D/ "Standard 3+3" 0,3 3~6 E/"Standard 3+3" 1 3~6 F/"Standard 3+3" 3 3~6 G*/"Standard 3+3" 6 3~6 H*/ "Standard 3+3" 10 3~6 *Anmerkungen: Nach Abschluss der Dosiseskalationsstudie der Gruppen A bis G und nach umfassender Bewertung der Sicherheit und anderer Faktoren kann es als angemessen angesehen werden, 10 mg/kg hinzuzufügen Dosisgruppe für weitere Untersuchungen zur Verträglichkeit; sie kann je nach Situation auch mit dem Untersucher besprochen werden. Eine neue Dosis wird zwischen der Dosis, die aufhört zu steigen, und der vorherigen niedrigeren Dosisgruppe ausgewählt, und das Experiment wird gemäß den obigen Regeln durchgeführt, um die genauere maximal tolerierte Dosis zu bestimmen.

Die Dosiseskalationsregeln lauten wie folgt:

Die ersten beiden Dosisgruppen A und B wenden einen beschleunigten Titrationsdosis-Eskalationsplan an, d. h. Kohortengröße = 1. Zunächst wird ein Fall der Gruppe A aufgenommen. Wenn keine toxische Reaktion ≥ 2. Grades im Zusammenhang mit dem Studienmedikament beobachtet wird, können sie zur Dosiseskalation direkt in Gruppe B aufgenommen werden. In Analogie zu dieser Regel („1+1“) wird die Erhöhung auf Gruppe C beschleunigt. Wenn während des beschleunigten Eskalationsprozesses eine Gruppe eine toxische Reaktion der Stufe ≥2 im Zusammenhang mit dem Studienarzneimittel beobachtet hat, wird die beschleunigte Titrationsdosis verwendet Die Eskalation sollte gestoppt werden, und zwei weitere Probanden müssen in die Dosisgruppe aufgenommen werden, um in den Standard-Dosiseskalationsmodus "3 + 3" (dh Kohortengröße = 3) umgewandelt zu werden, bis MTD oder MAD erreicht ist. Beginnend mit Gruppe C wird es an die Standard-„3+3“-Regel des Dosiserhöhungsmodus angepasst, der Erhöhungsmodus ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Anzahl der Personen mit DLT/Anzahl der Personen in der aktuellen Dosisgruppe Entscheidung über Dosiserhöhung oder -verringerung 0/3 3 neue Probanden erhalten die nächste Hochdosis-Gruppenstudie 1/3 Die aktuelle Dosisgruppe wurde der Gruppe mit 3 neuen Probanden hinzugefügt 1 /3 und 0/3 (dh 1/6) 3 neue Probanden erhalten den nächsten Hochdosis-Gruppenversuch

≥2/3 oder ≥2/6 zeigt an, dass die Dosis die MTD überschritten hat und die Dosissteigerung gestoppt werden sollte. Wenn 6 Personen in der vorherigen Dosisgruppe sind, verwenden Sie die vorherige niedrigere Dosisgruppe als MTD. Wenn in der vorherigen Dosisgruppe nur 3 Personen sind, werden 3 Personen in die vorherige Dosisgruppe aufgenommen. Wenn nach 3 weiteren Personen ≥ 2 DLTs in der vorherigen Dosisgruppe vorhanden sind, sinkt die MTD weiter. Wenn MTD untersucht wird, kann der Sponsor mit dem Prüfarzt gemäß der spezifischen Situation sprechen und MTD oder eine niedrigere Dosis als MTD als empfohlene Dosierung für die klinische Phase-II-Studie auswählen. Wenn die MTD nicht erreicht wird, kann der Sponsor auch basierend auf der spezifischen Situation mit dem Prüfarzt sprechen und gegebenenfalls eine MAD-Dosis oder eine Dosisgruppe unterhalb von MAD als empfohlene Dosis für die klinische Phase-II-Studie auswählen. Im Verlauf der Forschung kann die DLT-Definition auf der Grundlage neuer klinischer Erkenntnisse gegebenenfalls überarbeitet werden. Obwohl die unerwünschten Ereignisse, die die DLT-Kriterien erfüllen, oder andere unerwünschte Sicherheitsinformationen, die der Forscher außerhalb des DLT-Evaluierungszeitraums als bedeutsam erachtet, die Entscheidung zur Dosiseskalation nicht direkt beeinflussen, müssen sie bei der endgültigen Entscheidung über RP2D berücksichtigt werden. Der Sponsor und der Prüfarzt werden vor einer Dosiserhöhung die vorhandene Sicherheit, PK (falls vorhanden), Wirksamkeit und andere Informationen verwenden, um die Entscheidungsfindung zur Dosiserhöhung oder -verringerung zu diskutieren und umfassend zu bewerten. Wenn die Verträglichkeit gemäß der standardmäßigen „3+3“-Dosiseskalationsregel untersucht wird, müssen alle Probanden in der vorherigen Dosisgruppe eine 21-tägige DLT-Beobachtung absolvieren, bevor die nächste Dosisgruppe in die Kohorte aufgenommen wird. In der Dosiseskalationsstudie dürfen maximal 2 Probanden in jeder Gruppe gleichzeitig im DLT-Beobachtungszeitraum sein. Innerhalb jeder Dosisgruppe muss ein Zeitintervall von mindestens 24 Stunden zwischen der Verabreichung des ersten aufgenommenen Probanden und des nachfolgenden aufgenommenen Probanden liegen.

Anpassungen zur Dosisreduktion sind nicht zulässig. Die Dosis darf nach Bedarf erhöht werden, es ist jedoch äußerste Vorsicht geboten, und sie muss zumindest gleichzeitig eingehalten werden: ① Der Proband hat mindestens 4 Zyklen der Behandlung mit dem Studienmedikament erhalten; ②Nach Diskussion zwischen dem Sponsor und dem Prüfarzt wird davon ausgegangen, dass der Proband eine höhere Dosis der ersten Stufe erhalten hat. Die Behandlung der aktuellen Dosisgruppe bringt mehr klinische Vorteile; ③Die höher dosierte Gruppe hat die Follow-up-Dosiseskalationsstudie bestanden und nachweislich die MTD nicht erreicht.

Die zweite Stufe: Dosisverlängerungsstudie. Basierend auf den vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnissen der Dosiseskalationsstudie entscheiden der Prüfarzt und der Sponsor, ob sie eine geeignete Dosisgruppe für die erweiterte Studie auswählen, die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von BAT6026 weiter untersuchen und eine Grundlage für nachfolgende klinische Studien schaffen . Es ist eine Studie mit 2 Dosiskohorten geplant, und jede Kohorte hat nicht weniger als 6 Probanden für die PK-Studie.

Der gesamte Forschungszyklus wird grob in den Screening-Zeitraum, den Behandlungszeitraum und den Nachbeobachtungszeitraum unterteilt:

Screening-Zeitraum: -28 Tage bis 0 Tage, d. h. nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung kann die Screening-Bewertung innerhalb von 28 Tagen abgeschlossen werden; Behandlungsdauer: Alle 3 Wochen ist ein Dosierungszyklus. Das Studienmedikament wird am ersten Tag jedes Zyklus verabreicht. Ab dem zweiten Zyklus kann das Dosierungszeitfenster ±3 Tage betragen, jedoch innerhalb von 72 Stunden vor jeder Dosierung, außer Zusätzlich zu bildgebenden Untersuchungen müssen die Probanden verschiedene Untersuchungen absolvieren, einschließlich Vitalfunktionen, Laboruntersuchungen und Bewertung des körperlichen Zustands. Die Testpersonen müssen auch die klinische Bewertung der Tumorbildgebung absolvieren (Bewertung Die Methode ist konsistent, CT oder MRT). Die Behandlung mit dem Studienmedikament sollte bis zum Auftreten fortgeführt werden: Krankheitsprogression/Tod oder Absetzen aufgrund nicht tolerierbarer Toxizität oder Annahme einer neuen Antitumortherapie ohne therapeutischen Nutzen oder Widerruf der Einverständniserklärung und freiwilliger Entzug aus anderen Gründen oder bis zum 17 Zyklen (ca. 1 Jahr), je nachdem, was zuerst eintritt.

Der DLT-Evaluierungszeitraum ist definiert als der erste Behandlungszyklus, d. h. von der ersten Verabreichung bis 21 Tage nach der Verabreichung.

Nachbeobachtungszeitraum: Wenn der Proband die Einnahme des Studienmedikaments abbricht, gilt der Behandlungszeitraum als abgelaufen (End of Therapy, EOT). Alle Probanden, einschließlich derjenigen, die die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen haben (mit Ausnahme von Verlust der Nachsorge, Tod, Widerruf der Einverständniserklärung), werden rechtzeitig innerhalb von 21 + 7 Tagen nach Erhalt des letzten Studienmedikaments oder früher einen EOT-Besuch vereinbaren anschließende neue Anti-Tumor-Behandlungen erhalten . Der EOT-Besuch sollte Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchung, klinische Tumorbildgebung (CT oder MRT) und andere Untersuchungen umfassen.

Sicherheits-Follow-up: Nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments müssen die Probanden nach 21 + 7 Tagen an Tagen und 90 Tagen (±7 Tage) ein Sicherheitsbesuch durchgeführt werden, einschließlich immunbedingter unerwünschter Ereignisse (irAE ), bis 90 Tage oder das Subjekt erhielt eine neue Antitumortherapie. Sicherheitsbesuche müssen im Forschungszentrum durchgeführt werden, und verschiedene Untersuchungen wie Vitalfunktionen, körperliche Untersuchungen und Laboruntersuchungen sollten durchgeführt werden, um UEs, Begleitmedikationen und Begleitbehandlungen zu bewerten. Bis das unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit dem Studienmedikament verschwindet (oder auf ein Niveau von ≤ 1 abfällt), liegt es im Ermessen des Prüfarztes, die Häufigkeit der Nachsorge entsprechend der tatsächlichen klinischen Situation festzulegen, wenn das unerwünschte Ereignis nach Beendigung der Behandlung weiterhin besteht bis der Ermittler es für unerwünscht hält. Das Ergebnis des Ereignisses kehrt zum Normalzustand zurück, stabilisiert sich auf einem akzeptablen Niveau oder verbessert sich nicht weiter. Überlebens-Follow-up: Nach der Sicherheits-Follow-up wurden die Probanden alle 12 Wochen (±14 Tage) bezüglich Überleben nachverfolgt, gefolgt von Telefon bis zum Tod, Verlust der Follow-up, Widerruf der Einverständniserklärung, Beobachtung für 1 Jahr oder Beendigung des Studiums.

Die Probanden werden darüber informiert, dass der Sponsor nach Abschluss/Abbruch der Studienmedikation keine zusätzlichen Studienmedikamente bereitstellen wird. Falls erforderlich, wird den Probanden empfohlen, zum Forschungszentrum zurückzukehren, und der Prüfarzt und der Sponsor werden einen neuen Studienmedikations-Behandlungsplan für die Probanden besprechen und formulieren.