Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité préliminaire du BAT6026 chez les patients atteints de tumeurs solides en Chine

Cette étude est conçue comme un essai clinique de phase I de recherche multicentrique, ouverte, à escalade de dose et étendue.

L'étude évalue principalement l'innocuité, la tolérabilité et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'injection de BAT6026 chez les patients atteints de tumeurs solides malignes avancées, explore la dose maximale tolérée et l'efficacité antitumorale préliminaire, et fournit une base pour la dose recommandée des essais cliniques ultérieurs.

La recherche se divise en 2 phases :

La première étape : étude d'escalade de dose. L'innocuité, la tolérabilité et les caractéristiques pharmacocinétiques du BAT6026 ont été explorées à l'aide d'une titration rapide et de la règle d'augmentation de dose « 3+3 ».

Étant donné que le bénéfice de l'efficacité clinique d'un seul médicament peut être limité, du point de vue éthique d'exposer moins de sujets à des doses invalides, cette étude d'escalade de dose utilise une titration rapide et la règle d'escalade de dose "3 + 3" pour explorer la plage de doses sûres . Un total de 7 (ou 8) groupes de dose sont mis en place, à savoir le groupe 0,01 mg/kg, le groupe 0,03 mg/kg, le groupe 0,1 mg/kg, le groupe 0,3 mg/kg, le groupe 1 mg/kg, le groupe 3 mg/kg, Groupe 6 mg/kg et groupe 10 mg/kg (facultatif). Parmi eux, le groupe 0,01 mg/kg et le groupe 0,03 mg/kg utilisent la méthode de titrage accéléré pour augmenter la dose ; Groupe 0,1mg/kg, groupe 0,3mg/kg, groupe 1mg/kg, groupe 3mg/kg, Le groupe 6mg/kg et le groupe 10mg/kg ont été étudiés en escalade de dose selon la règle standard « 3+3 ».

Groupe/Méthode croissante Dose (mg/kg) Groupe Nombre de personnes A/sujet unique 0,01 1, ou 3~6 B/sujet unique 0,03 1, ou 3~6 C/"Standard 3+3" 0,1 3~6 D/ "Standard 3+3" 0,3 3~6 E/"Standard 3+3" 1 3~6 F/"Standard 3+3" 3 3~6 G*/"Standard 3+3" 6 3~6 H*/ "Standard 3+3" 10 3~6 *Remarques : Après l'achèvement de l'étude d'escalade de dose des groupes A à G, après une évaluation complète de la sécurité et d'autres facteurs, il peut être considéré comme approprié d'ajouter une dose de 10 mg/kg groupe de dose pour une exploration plus poussée de la tolérabilité ; il peut également être discuté avec l'investigateur en fonction de la situation spécifique. Une nouvelle dose est sélectionnée entre la dose qui cesse de grimper et le groupe de dose inférieur précédent, et l'expérience est menée selon les règles ci-dessus pour déterminer la dose maximale tolérée plus précise.

Les règles d'escalade de dose sont les suivantes :

Les deux premiers groupes de dose A et B adoptent un plan d'escalade de dose de titration accélérée, c'est-à-dire, taille de cohorte = 1. Tout d'abord, un cas du groupe A est inclus. Si aucune réaction toxique de grade ≥ 2 liée au médicament à l'étude n'est observée, ils peuvent entrer directement dans le groupe B pour l'escalade de dose. Par analogie avec cette règle ("1+1"), l'augmentation sera accélérée vers le groupe C. Si au cours du processus d'escalade accélérée, une fois qu'un groupe a observé une réaction toxique de niveau ≥2 liée au médicament à l'étude, la dose de titration accélérée l'escalade doit être arrêtée et deux autres sujets doivent être inclus dans le groupe de dose à convertir en mode d'escalade de dose standard "3 + 3" (c'est-à-dire taille de cohorte = 3) jusqu'à ce que MTD ou MAD soit atteint. À partir du groupe C, il est ajusté à la règle standard "3 + 3" du mode d'augmentation de dose, le mode d'augmentation est indiqué dans le tableau suivant :

Nombre de personnes atteintes de DLT/nombre de personnes dans le groupe de dose actuel Décision d'augmenter ou de diminuer la dose 0/3 3 nouveaux sujets reçoivent le prochain essai du groupe à dose élevée 1/3 Le groupe de dose actuel a été ajouté au groupe avec 3 nouveaux sujets 1 /3 et 0/3 (soit 1/6) 3 nouveaux sujets reçoivent le prochain essai de groupe à forte dose

≥2/3 ou ≥2/6 indique que la dose a dépassé la DMT et que l'augmentation de la dose doit être arrêtée. S'il y a 6 personnes dans le groupe de dose précédent, utilisez le groupe de dose inférieur précédent comme MTD. S'il n'y a que 3 personnes dans le groupe de dose précédent, 3 personnes seront ajoutées au groupe de dose précédent. Après 3 personnes supplémentaires, s'il y a ≥ 2 DLT dans le groupe de dose précédent, la MTD continuera à diminuer. Si MTD est exploré, le promoteur peut discuter avec l'investigateur en fonction de la situation spécifique et sélectionner MTD ou une dose inférieure à MTD comme dose recommandée pour l'étude clinique de phase II. Si la DMT n'est pas atteinte, le promoteur peut également discuter avec l'investigateur en fonction de la situation spécifique et sélectionner une dose de MAD ou un groupe de doses inférieures à MAD comme dose recommandée pour l'étude clinique de phase II, selon le cas. Au fur et à mesure que la recherche progresse, la définition du DLT peut être révisée selon les besoins en fonction des nouvelles découvertes cliniques. Bien que les événements indésirables qui répondent aux critères du DLT ou à d'autres informations sur l'innocuité jugées significatives par le chercheur en dehors de la période d'évaluation du DLT n'affectent pas directement la décision d'escalade de dose, ils doivent être pris en compte dans la décision finale sur le RP2D. Le promoteur et l'investigateur Avant que la dose ne soit augmentée, l'innocuité existante, la pharmacocinétique (le cas échéant), l'efficacité et d'autres informations doivent être utilisées pour discuter et évaluer de manière exhaustive la prise de décision d'augmentation ou de diminution de la dose. Lorsque la tolérabilité est explorée selon la règle d'escalade de dose standard "3 + 3", tous les sujets du groupe de dose précédent doivent effectuer une observation DLT de 21 jours avant que le groupe de dose suivant ne soit inscrit dans la cohorte. Dans l'étude d'escalade de dose, un maximum de 2 sujets dans chaque groupe sont autorisés à être dans la période d'observation DLT en même temps. Au sein de chaque groupe de dose, il doit y avoir un intervalle de temps d'au moins 24 heures entre l'administration du premier sujet inscrit et celle du sujet inscrit suivant.

Les ajustements pour réduire la dose ne sont pas autorisés. La dose peut être augmentée selon les besoins, mais une extrême prudence est requise, et au moins elle doit être satisfaite en même temps : ①Le sujet a reçu au moins 4 cycles de traitement médicamenteux à l'étude ; ②Après discussion entre le promoteur et l'investigateur, il est considéré que le sujet a reçu une dose de premier niveau plus élevée Le traitement du groupe de dose actuel apportera plus de bénéfices cliniques ; ③Le groupe de dose de niveau supérieur a réussi l'étude de suivi d'escalade de dose et s'est avéré ne pas avoir atteint la MTD.

La deuxième étape : étude d'extension de dose. Sur la base des résultats préliminaires d'innocuité et d'efficacité de l'étude d'escalade de dose, l'investigateur et le promoteur décident de choisir un groupe de dose approprié pour l'étude étendue, d'étudier plus avant l'innocuité et l'efficacité clinique du BAT6026 et de fournir une base pour les études cliniques ultérieures. . Une étude de 2 cohortes de doses est prévue, et chaque cohorte compte au moins 6 sujets pour l'étude pharmacocinétique.

Le cycle de recherche global est grossièrement divisé en période de dépistage, période de traitement et période de suivi :

Période de sélection : -28j ~ 0j, c'est-à-dire qu'après la signature du formulaire de consentement éclairé, l'évaluation de sélection peut être effectuée dans les 28 jours ; Période de traitement : toutes les 3 semaines est un cycle de dosage. Le médicament à l'étude est administré le premier jour de chaque cycle. À partir du deuxième cycle, la fenêtre de temps de dosage peut être de ± 3 jours, mais dans les 72 heures avant chaque dosage, sauf En plus des examens d'imagerie, les sujets doivent effectuer divers examens, y compris les signes vitaux, les examens de laboratoire et la notation de l'état physique. Les sujets de test doivent également compléter l'évaluation clinique de l'imagerie tumorale (évaluation La méthode est cohérente, CT ou IRM). Le traitement médicamenteux à l'étude doit se poursuivre jusqu'à l'émergence : progression de la maladie/décès, ou retrait en raison d'une toxicité intolérable, ou acceptation d'un nouveau traitement antitumoral en raison de l'absence de bénéfice thérapeutique, ou retrait du consentement éclairé et retrait volontaire pour d'autres raisons, ou jusqu'à 17 ans Cycles (environ 1 an), selon la première éventualité.

La période d'évaluation DLT est définie comme le premier cycle de traitement, c'est-à-dire de la première administration à 21 jours après l'administration.

Période de suivi : si le sujet arrête d'utiliser le médicament à l'étude, la période de traitement sera considérée comme terminée (fin de traitement, EOT). Tous les sujets, y compris ceux qui ont interrompu le traitement pour quelque raison que ce soit (à l'exception de la perte de suivi, du décès, du retrait du consentement éclairé), organiseront une visite EOT en temps opportun dans les 21 + 7 jours après avoir reçu le dernier médicament à l'étude ou avant recevant par la suite de nouveaux traitements anti-tumoraux . La visite EOT doit inclure les signes vitaux, l'examen physique, l'examen de laboratoire, l'évaluation clinique de l'imagerie tumorale (CT ou IRM) et d'autres examens.

Suivi de l'innocuité : après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude, les sujets doivent être à 21 + 7 jours. ), jusqu'à 90 jours ou si le sujet a reçu un nouveau traitement anti-tumoral. Des visites de sécurité doivent être effectuées au centre de recherche et divers examens tels que les signes vitaux, les examens physiques et les examens de laboratoire doivent être effectués pour évaluer les EI, les médicaments concomitants et les traitements concomitants. Jusqu'à ce que l'événement indésirable lié au médicament à l'étude disparaisse (ou tombe à un niveau ≤ 1), si l'événement indésirable persiste après l'arrêt du traitement par le sujet, l'investigateur a le pouvoir discrétionnaire de déterminer la fréquence de suivi en fonction de la situation clinique réelle jusqu'à ce que l'investigateur le juge indésirable. Le résultat de l'événement est de retour à la normale, stable à un niveau acceptable, ou pas d'amélioration supplémentaire. Suivi de survie : Après le suivi de sécurité, les sujets ont été suivis de survie toutes les 12 semaines (±14 jours), suivi par téléphone jusqu'au décès, perte de suivi, retrait du consentement éclairé, observation pendant 1 an ou fin de l'étude.

Les sujets seront informés que le promoteur ne fournira pas de médicaments à l'étude supplémentaires après l'achèvement/l'arrêt des médicaments à l'étude. Si nécessaire, il est recommandé aux sujets de retourner au centre de recherche, et l'investigateur et le promoteur discuteront et formuleront un nouveau plan de traitement médicamenteux à l'étude pour les sujets.