Valutazione della sicurezza e dell'efficacia preliminare con BAT6026 nei pazienti con tumore solido in Cina

Questo studio è concepito come uno studio clinico di fase I di ricerca multicentrica, aperta, di aumento della dose e estesa.

Lo studio valuta principalmente la sicurezza, la tollerabilità e le caratteristiche PK dell'iniezione di BAT6026 in pazienti con tumori solidi maligni avanzati, esplora la dose massima tollerata e l'efficacia antitumorale preliminare e fornisce una base per la dose raccomandata dei successivi studi clinici.

La ricerca si articola in 2 fasi:

La prima fase: studio di aumento della dose. La sicurezza, la tollerabilità e le caratteristiche farmacocinetiche di BAT6026 sono state esplorate utilizzando la titolazione rapida e la regola di aumento della dose "3+3".

Poiché il beneficio di efficacia clinica di un singolo farmaco può essere limitato, dal punto di vista etico dell'esposizione di un minor numero di soggetti a dosi non valide, questo studio di aumento della dose utilizza la titolazione rapida e la regola di aumento della dose "3+3" per esplorare l'intervallo di dose sicuro . Vengono impostati in totale 7 (o 8) gruppi di dosaggio, vale a dire il gruppo 0,01 mg/kg, il gruppo 0,03 mg/kg, il gruppo 0,1 mg/kg, il gruppo 0,3 mg/kg, il gruppo 1 mg/kg, il gruppo 3 mg/kg, Gruppo 6 mg/kg e gruppo 10 mg/kg (opzionale). Tra questi, il gruppo 0,01 mg/kg e il gruppo 0,03 mg/kg utilizzano il metodo di titolazione accelerata per aumentare la dose; Gruppo 0,1 mg/kg, gruppo 0,3 mg/kg, gruppo 1 mg/kg, gruppo 3 mg/kg, il gruppo 6 mg/kg e il gruppo 10 mg/kg sono stati studiati in aumento della dose secondo la regola standard "3+3".

Gruppo/Metodo ascendente Dose (mg/kg) Gruppo Numero di persone A/soggetto singolo 0,01 1, o 3~6 B/soggetto singolo 0,03 1, o 3~6 C/"Standard 3+3" 0,1 3~6 D/ "Standard 3+3" 0,3 3~6 E/"Standard 3+3" 1 3~6 F/"Standard 3+3" 3 3~6 G*/"Standard 3+3" 6 3~6 H*/ "Standard 3+3" 10 3~6 *Osservazioni: dopo il completamento dello studio di incremento della dose dei gruppi da A a G, dopo una valutazione completa della sicurezza e di altri fattori, si può considerare appropriato se aggiungere una dose di 10 mg/kg gruppo di dosaggio per un'ulteriore esplorazione della tollerabilità; può anche essere discusso con lo sperimentatore in base alla situazione specifica. Viene selezionata una nuova dose tra la dose che smette di salire e il precedente gruppo a dose inferiore, e l'esperimento viene condotto secondo le regole di cui sopra per determinare la dose massima tollerata più accurata.

Le regole di aumento della dose sono le seguenti:

I primi due gruppi di dose A e B adottano un piano di escalation della dose di titolazione accelerata, ovvero dimensione della coorte=1. Innanzitutto, è incluso un caso del gruppo A. Se non si osserva alcuna reazione tossica di grado ≥ 2 correlata al farmaco in studio, possono entrare direttamente nel gruppo B per l'aumento della dose. Per analogia con questa regola ("1+1"), l'aumento sarà accelerato al Gruppo C. Se durante il processo di intensificazione accelerata, una volta che un gruppo ha osservato una reazione tossica di livello ≥2 correlata al farmaco in studio, la dose di titolazione accelerata l'escalation deve essere interrotta e altri due soggetti devono essere inclusi nel gruppo di dose da convertire alla modalità standard di escalation della dose "3+3" (ossia, dimensione della coorte=3) fino al raggiungimento di MTD o MAD. A partire dal gruppo C, viene adattato alla regola standard "3+3" della modalità di aumento della dose, la modalità di aumento è mostrata nella tabella seguente:

Numero di persone con DLT/numero di persone nel gruppo di dose corrente Decisione di aumentare o diminuire la dose 0/3 3 nuovi soggetti ricevono il successivo studio del gruppo ad alta dose 1/3 Il gruppo di dose corrente è stato aggiunto al gruppo con 3 nuovi soggetti 1 /3 e 0/3 (vale a dire 1/6) 3 nuovi soggetti ricevono la successiva sperimentazione di gruppo ad alto dosaggio

≥2/3 o ≥2/6 indica che la dose ha superato l'MTD e l'aumento della dose deve essere interrotto. Se ci sono 6 persone nel gruppo di dose precedente, utilizzare il gruppo di dose inferiore precedente come MTD. Se ci sono solo 3 persone nel gruppo di dose precedente, 3 persone verranno aggiunte al gruppo di dose precedente. Dopo altre 3 persone, se ci sono ≥ 2 DLT nel gruppo di dose precedente, la MTD continuerà a diminuire. Se viene esplorato MTD, lo sponsor può discutere con lo sperimentatore in base alla situazione specifica e selezionare MTD o una dose inferiore a MTD come dosaggio raccomandato per lo studio clinico di fase II. Se l'MTD non viene raggiunto, lo sponsor può anche discutere con lo sperimentatore in base alla situazione specifica e selezionare una dose di MAD o un gruppo di dose inferiore a MAD come dose raccomandata per lo studio clinico di fase II, a seconda dei casi. Con il progredire della ricerca, la definizione di DLT può essere rivista in modo appropriato sulla base di nuove scoperte cliniche. Sebbene gli eventi avversi che soddisfano i criteri DLT o altre informazioni avverse sulla sicurezza ritenute significative dal ricercatore al di fuori del periodo di valutazione DLT non influiscano direttamente sulla decisione di aumento della dose, devono essere presi in considerazione nella decisione finale su RP2D. Lo sponsor e lo sperimentatore lo faranno Prima che la dose venga aumentata, la sicurezza esistente, la PK (se presente), l'efficacia e altre informazioni dovrebbero essere utilizzate per discutere e valutare in modo completo il processo decisionale dell'aumento o della diminuzione della dose. Quando la tollerabilità viene esplorata secondo la regola standard di aumento della dose "3+3", tutti i soggetti nel gruppo di dose precedente devono completare un'osservazione DLT di 21 giorni prima che il gruppo di dose successivo venga arruolato nella coorte. Nello studio di aumento della dose, un massimo di 2 soggetti in ciascun gruppo può essere nel periodo di osservazione DLT contemporaneamente. All'interno di ciascun gruppo di dose, deve intercorrere un intervallo di tempo di almeno 24 ore tra la somministrazione del primo soggetto arruolato e il successivo soggetto arruolato.

Non sono consentiti aggiustamenti per la riduzione della dose. La dose può essere aumentata in modo appropriato, ma è necessaria estrema cautela e almeno deve essere soddisfatta allo stesso tempo: ① Il soggetto ha ricevuto almeno 4 cicli di trattamento con il farmaco oggetto dello studio; ②Dopo la discussione tra lo sponsor e lo sperimentatore, si ritiene che il soggetto abbia ricevuto una dose di primo livello più elevata Il trattamento dell'attuale gruppo di dose porterà maggiori benefici clinici; ③Il gruppo di dose di livello più alto ha superato lo studio di aumento graduale della dose di follow-up e ha dimostrato di non aver raggiunto l'MTD.

La seconda fase: studio di estensione della dose. Sulla base dei risultati preliminari di sicurezza ed efficacia dello studio di incremento della dose, lo sperimentatore e lo sponsor decidono se scegliere un gruppo di dose appropriato per lo studio esteso, studiare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia clinica di BAT6026 e fornire una base per i successivi studi clinici . È previsto uno studio di 2 coorti di dose e ogni coorte ha non meno di 6 soggetti per lo studio farmacocinetico.

Il ciclo di ricerca complessivo è suddiviso approssimativamente in periodo di screening, periodo di trattamento e periodo di follow-up:

Periodo di screening: -28d~0d, ovvero, dopo aver firmato il modulo di consenso informato, la valutazione dello screening può essere completata entro 28 giorni; Periodo di trattamento: ogni 3 settimane è un ciclo di dosaggio. Il farmaco in studio viene somministrato il primo giorno di ogni ciclo. A partire dal secondo ciclo, la finestra temporale di somministrazione può essere di ±3 giorni, ma entro 72 ore prima di ciascuna somministrazione, tranne che Oltre agli esami di imaging, i soggetti devono completare vari esami tra cui segni vitali, esami di laboratorio e valutazione dello stato fisico. I soggetti del test devono anche completare la valutazione clinica dell'imaging del tumore (valutazione Il metodo è coerente, TC o RM). Il trattamento con il farmaco in studio deve continuare fino all'emergenza: progressione della malattia/morte, o sospensione a causa di tossicità intollerabile, o accettazione di una nuova terapia antitumorale a causa di nessun beneficio terapeutico, o ritiro del consenso informato e ritiro volontario per altri motivi, o fino a 17 Cicli (circa 1 anno), a seconda dell'evento che si verifica per primo.

Il periodo di valutazione DLT è definito come il primo ciclo di trattamento, cioè dalla prima somministrazione a 21 giorni dopo la somministrazione.

Periodo di follow-up: se il soggetto interrompe l'uso del farmaco in studio, il periodo di trattamento sarà considerato terminato (Fine della terapia, EOT). Tutti i soggetti, compresi quelli che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo (ad eccezione della perdita del follow-up, morte, ritiro del consenso informato), organizzeranno una visita EOT in modo tempestivo entro 21 + 7 giorni dopo aver ricevuto l'ultimo farmaco in studio o prima ricevere successivi nuovi trattamenti antitumorali. La visita EOT dovrebbe includere segni vitali, esame fisico, esame di laboratorio, valutazione clinica dell'imaging tumorale (TC o RM) e altri esami.

Follow-up sulla sicurezza: dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio, i soggetti devono essere a 21 + 7 giorni, è stata condotta una visita di sicurezza per giorni e 90 giorni (± 7 giorni), inclusi eventi avversi immuno-correlati (irAE ), fino a 90 giorni o il soggetto ha ricevuto una nuova terapia antitumorale. Le visite di sicurezza devono essere condotte presso il centro di ricerca e devono essere eseguiti vari esami come segni vitali, esami fisici ed esami di laboratorio per valutare eventi avversi, farmaci concomitanti e trattamenti concomitanti. Fino a quando l'evento avverso correlato al farmaco in studio non scompare (o scende al livello ≤1), se l'evento avverso persiste dopo che il soggetto ha interrotto il trattamento, lo sperimentatore ha la facoltà di determinare la frequenza del follow-up in base all'effettiva situazione clinica fino a quando l'investigatore non lo considera indesiderabile L'esito dell'evento sta tornando alla normalità, stabile a un livello accettabile o nessun ulteriore miglioramento. Follow-up di sopravvivenza: dopo il follow-up sulla sicurezza, i soggetti sono stati seguiti per la sopravvivenza ogni 12 settimane (±14 giorni), seguiti telefonicamente fino alla morte, alla perdita del follow-up, alla revoca del consenso informato, all'osservazione per 1 anno o cessazione dello studio.

I soggetti saranno informati che lo sponsor non fornirà ulteriori farmaci in studio dopo il completamento/interruzione dei farmaci in studio. Se necessario, si raccomanda ai soggetti di tornare al centro di ricerca e lo sperimentatore e lo sponsor discuteranno e formuleranno un nuovo piano di trattamento farmacologico per i soggetti.