Vurdering af sikkerhed og foreløbig effektivitet med BAT6026 hos solide tumorpatienter i Kina

Denne undersøgelse er designet som et fase I klinisk forsøg med multicenter, åben, dosiseskalering og udvidet forskning.

Undersøgelsen evaluerer hovedsageligt sikkerheden, tolerabiliteten og PK-karakteristikaene ved BAT6026-injektion hos patienter med fremskredne maligne solide tumorer, undersøger den maksimalt tolererede dosis og foreløbige antitumor-effektivitet og giver et grundlag for den anbefalede dosis af efterfølgende kliniske forsøg.

Forskningen er opdelt i 2 faser:

Den første fase: undersøgelse af dosiseskalering. BAT6026's sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetiske egenskaber blev undersøgt ved hjælp af hurtig titrering og "3+3" dosiseskaleringsreglen.

Fordi den kliniske effektivitetsfordel ved et enkelt lægemiddel kan være begrænset ud fra et etisk synspunkt med at udsætte færre forsøgspersoner for ugyldige doser, bruger denne dosiseskaleringsundersøgelse hurtig titrering og "3+3" dosiseskaleringsreglen til at udforske det sikre dosisinterval . Der oprettes i alt 7 (eller 8) dosisgrupper, nemlig 0,01 mg/kg-gruppen, 0,03mg/kg-gruppen, 0,1mg/kg-gruppen, 0,3mg/kg-gruppen, 1mg/kg-gruppen, 3mg/kg-gruppen, 6mg/kg gruppe og 10mg/kg gruppe (valgfrit). Blandt dem bruger 0,01 mg/kg-gruppen og 0,03mg/kg-gruppen accelereret titreringsmetode til at øge dosis; 0,1 mg/kg gruppe, 0,3 mg/kg gruppe, 1 mg/kg gruppe, 3 mg/kg gruppe, 6 mg/kg gruppen og 10 mg/kg gruppen blev undersøgt i dosiseskalering i henhold til standard "3+3" reglen.

Gruppe/Stigende Metode Dosis (mg/kg) Gruppe Antal personer A/enkelt forsøgsperson 0,01 1, eller 3~6 B/enkelt forsøgsperson 0,03 1, eller 3~6 C/"Standard 3+3" 0,1 3~6 D/ "Standard 3+3" 0,3 3~6 E/"Standard 3+3" 1 3~6 F/"Standard 3+3" 3 3~6 G*/"Standard 3+3" 6 3~6 H*/ "Standard 3+3" 10 3~6 *Bemærkninger: Efter afslutningen af ​​dosiseskaleringsundersøgelsen af ​​gruppe A til G, efter en omfattende vurdering af sikkerhed og andre faktorer, kan det anses for passende, om der skal tilføjes en 10 mg/kg dosisgruppe til yderligere udforskning af tolerabilitet; det kan også drøftes med efterforskeren alt efter den konkrete situation. En ny dosis vælges mellem den dosis, der stopper med at klatre, og den tidligere lavere dosisgruppe, og forsøget udføres efter ovenstående regler for at bestemme den mere nøjagtige maksimalt tolererede dosis.

Reglerne for dosiseskalering er som følger:

De første to dosisgrupper A og B vedtager en accelereret titreringsdosiseskaleringsplan, det vil sige kohortestørrelse=1. Først er ét tilfælde af gruppe A inkluderet. Hvis der ikke observeres en ≥ 2-grad toksisk reaktion relateret til undersøgelseslægemidlet, kan de direkte gå ind i gruppe B for dosiseskalering. Analogt med denne regel ("1+1") vil stigningen blive accelereret til gruppe C. Hvis en gruppe under den accelererede eskaleringsproces, når en gruppe har observeret en toksisk reaktion på ≥2 niveauer relateret til undersøgelseslægemidlet, den accelererede titreringsdosis Eskalering bør stoppes, og yderligere to forsøgspersoner skal inkluderes i dosisgruppen for at blive konverteret til standard "3+ 3" dosiseskaleringstilstand (dvs. kohortestørrelse=3), indtil MTD eller MAD er nået. Startende fra gruppe C justeres den til standardreglen "3+3" for dosisforøgende tilstand, den stigende tilstand er vist i følgende tabel:

Antal personer med DLT/antal personer i nuværende dosisgruppe Beslutning om dosisstigning eller -reduktion 0/3 3 nye forsøgspersoner modtager næste højdosis gruppeforsøg 1/3 Den nuværende dosisgruppe blev tilføjet gruppen med 3 nye forsøgspersoner 1 /3 og 0/3 (dvs. 1/6) 3 nye forsøgspersoner modtager det næste højdosis gruppeforsøg

≥2/3 eller ≥2/6 indikerer, at dosis har overskredet MTD, og ​​dosisoptrapningen bør standses. Hvis der er 6 personer i den forrige dosisgruppe, skal du bruge den tidligere lavere dosisgruppe som MTD. Hvis der kun er 3 personer i den forrige dosisgruppe, tilføjes 3 personer til den tidligere dosisgruppe. Efter 3 yderligere personer, hvis der er ≥ 2 DLT'er i den forrige dosisgruppe, vil MTD fortsætte med at falde. Hvis MTD udforskes, kan sponsoren diskutere med investigator i henhold til den specifikke situation og vælge MTD eller en dosis lavere end MTD som fase II klinisk studie. Anbefalet dosis. Hvis MTD ikke nås, kan sponsoren også diskutere med investigator baseret på den specifikke situation og vælge en dosis af MAD eller en dosisgruppe under MAD som den anbefalede dosis til fase II klinisk undersøgelse, alt efter hvad der er relevant. Efterhånden som forskningen skrider frem, kan DLT-definitionen revideres efter behov baseret på nye kliniske fund. Selvom de uønskede hændelser, der opfylder DLT-kriterierne eller andre uønskede sikkerhedsoplysninger, som forskeren anser for at være meningsfulde uden for DLT-evalueringsperioden, ikke direkte påvirker beslutningen om dosiseskalering, skal de tages i betragtning i den endelige beslutning om RP2D. Sponsor og investigator vil Inden dosis øges, bør den eksisterende sikkerhed, PK (hvis nogen), effektivitet og anden information bruges til at diskutere og udførligt evaluere beslutningstagningen om dosisforøgelse eller -reduktion. Når tolerabilitet udforskes i henhold til standard "3+3" dosiseskaleringsreglen, skal alle forsøgspersoner i den foregående dosisgruppe gennemføre en 21-dages DLT-observation, før den næste dosisgruppe tilmeldes kohorten. I dosiseskaleringsstudiet må maksimalt 2 forsøgspersoner i hver gruppe være i DLT-observationsperioden på samme tid. Inden for hver dosisgruppe skal der være et tidsinterval på mindst 24 timer mellem administrationen af ​​det første tilmeldte forsøgsperson og det efterfølgende indskrevne forsøgsperson.

Justeringer for dosisreduktion er ikke tilladt. Dosis er tilladt at øges efter behov, men ekstrem forsigtighed er påkrævet, og den skal i det mindste opfyldes på samme tid: ①Forsøgspersonen har modtaget mindst 4 cyklusser af studiemedicinsk behandling; ②Efter diskussion mellem sponsor og investigator vurderes det, at forsøgspersonen har modtaget en højere dosis på første niveau. Behandlingen af ​​den nuværende dosisgruppe vil give flere kliniske fordele; ③Dosisgruppen på højere niveau har bestået opfølgende dosiseskaleringsundersøgelse og har vist sig ikke at have nået MTD.

Anden fase: Dosisudvidelsesundersøgelse. Baseret på de foreløbige sikkerheds- og effektivitetsresultater af dosiseskaleringsstudiet beslutter investigator og sponsor, om der skal vælges en passende dosisgruppe til det udvidede studie, undersøger yderligere sikkerheden og den kliniske effektivitet af BAT6026 og giver et grundlag for efterfølgende kliniske undersøgelser. . Der er planlagt en undersøgelse af 2 dosiskohorter, og hver kohorte har ikke mindre end 6 forsøgspersoner til PK-undersøgelse.

Den overordnede forskningscyklus er groft opdelt i screeningsperioden, behandlingsperioden og opfølgningsperioden:

Screeningsperiode: -28d~0d, det vil sige, efter underskrivelse af formularen til informeret samtykke, kan screeningsevalueringen gennemføres inden for 28 dage; Behandlingsperiode: hver 3. uge er en doseringscyklus. Studielægemidlet gives på den første dag i hver cyklus. Fra den anden cyklus kan doseringstidsvinduet være ±3 dage, men inden for 72 timer før hver dosering, undtagen Ud over billeddiagnostiske undersøgelser skal forsøgspersoner gennemføre forskellige undersøgelser, herunder vitale tegn, laboratorieundersøgelser og fysisk statusscoring. Testpersonerne skal også gennemføre den kliniske tumorbilleddannelsesevaluering (evaluering Metoden er konsistent, CT eller MR). Undersøgelsesbehandling med lægemiddel bør fortsætte indtil fremkomst: sygdomsprogression/død eller seponering på grund af utålelig toksicitet, eller accept af ny antitumorbehandling på grund af ingen terapeutisk fordel, eller tilbagetrækning af informeret samtykke og frivillig tilbagetrækning af andre årsager eller op til 17 Cykler (ca. 1 år), alt efter hvad der kommer først.

DLT-evalueringsperioden er defineret som den første behandlingscyklus, det vil sige fra den første administration til 21 dage efter administrationen.

Opfølgningsperiode: Hvis forsøgspersonen holder op med at bruge undersøgelsesmedicin, vil behandlingsperioden blive anset for at være overstået (End of Therapy, EOT). Alle forsøgspersoner, inklusive dem, der afbrød behandlingen af ​​en eller anden grund (bortset fra tab af opfølgning, død, tilbagetrækning af informeret samtykke), vil arrangere et EOT-besøg rettidigt inden for 21 + 7 dage efter modtagelse af det sidste studielægemiddel eller før modtager efterfølgende nye antitumorbehandlinger. EOT-besøget bør omfatte vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelse, klinisk tumorbilleddannelsesevaluering (CT eller MRI) og andre undersøgelser.

Sikkerhedsopfølgning: Efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, skal forsøgspersonerne være på 21 + 7 dage. Et sikkerhedsbesøg blev udført på dage og 90 dage (±7 dage), inklusive immunrelaterede bivirkninger (irAE) ), indtil 90 dage eller forsøgspersonen modtog ny antitumorterapi. Sikkerhedsbesøg skal udføres på forskningscentret, og forskellige undersøgelser såsom vitale tegn, fysiske undersøgelser og laboratorieundersøgelser bør udføres for at evaluere AE'er, samtidig medicin og samtidige behandlinger. Indtil den uønskede hændelse relateret til undersøgelseslægemidlet forsvinder (eller falder til ≤1 niveau), hvis den uønskede hændelse stadig eksisterer efter forsøgspersonens ophør med behandlingen, har investigator skøn til at bestemme hyppigheden af ​​opfølgning i henhold til den faktiske kliniske situation indtil efterforskeren anser det for uønsket. Udfaldet af hændelsen er ved at vende tilbage til normalt, stabilt på et acceptabelt niveau eller ingen yderligere forbedring. Overlevelsesopfølgning: Efter sikkerhedsopfølgningen blev forsøgspersonerne fulgt op for overlevelse hver 12. uge (±14 dage), efterfulgt telefonisk indtil døden, tab af opfølgning, tilbagetrækning af informeret samtykke, observation i 1 år eller afslutning af studiet.

Forsøgspersonerne vil blive informeret om, at sponsoren ikke vil levere yderligere undersøgelseslægemidler efter afslutning/seponering af undersøgelseslægemidler. Om nødvendigt anbefales forsøgspersonerne at vende tilbage til forskningscentret, og investigator og sponsor vil diskutere og formulere en ny behandlingsplan for undersøgelsesmedicin for forsøgspersonerne.