Zdravá dobrovolnická bezpečnostní studie pyronaridintetrafosfátu užívaného v kombinaci s piperachintetrafosfátem

Kritéria pro zařazení:

1. Černý muž nebo žena původem ze subsaharské Afriky (definovaní jako účastníci, jejichž rodiče jsou oba černoši a původem ze subsaharské Afriky) ve věku ≥18 let až ≤45 let k datu podpisu informovaného souhlasu. Toto zařazovací kritérium bude posouzeno pouze při screeningové návštěvě

2. Zdravý podle definice:

   • nepřítomnost klinicky významného onemocnění a chirurgického zákroku během čtyř týdnů před podáním dávky. Účastníci zvracející do 24 hodin před podáním dávky budou pečlivě vyhodnoceni na nadcházející onemocnění/onemocnění. Předběžné dávkování je na uvážení zkoušejícího
   • nepřítomnost klinicky významné anamnézy neurologických, endokrinních, kardiovaskulárních, respiračních, hematologických, imunologických, psychiatrických, gastrointestinálních, ledvinových, jaterních a metabolických onemocnění

3. Účastníci musí souhlasit s tím, že budou po příslušnou dobu používat následující antikoncepční požadavky:

   • Ženy s nefertilním potenciálem (WNCBP): Definováno buď jako postmenopauzální (důkaz menopauzy na základě kombinace amenorey po dobu nejméně jednoho roku a zvýšené hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru [>30 IU/L]), nebo chirurgická sterilizace (důkaz hysterektomie a/nebo bilaterální ooforektomie) POTŘEBNÁ ANTIKONCEPCE: Žádná
   • Účastnice v plodném věku (WOCBP), které očekávají, že budou sexuálně aktivní s mužem během studie (od jednoho kompletního menstruačního cyklu před prvním podáním IMP do 13 týdnů po posledním podání IMP):

   VYŽADOVÁNA ANTIKONCEPCE: Vysoce účinná antikoncepce musí zahájit jeden úplný menstruační cyklus před prvním dnem podávání a pokračovat do 13 týdnů po posledním podání IMP. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce pro WOCBP patří:

   • kombinované (tj. hormonální antikoncepce obsahující estrogen a progestogen související s inhibicí ovulace:

     • ústní
     • intravaginální
     • transdermální

   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:

     • ústní
     • injekční
     • implantovatelný
   • intrauterinní hormonální systém (IUS)
   • nitroděložní tělísko (IUD)
   • bilaterální tubární okluze
   • neplodný mužský partner (např. vasektomii, trvale sterilní po bilaterální orchidektomii nebo z jiné doložené příčiny neplodnosti)
   • Účastnice ve fertilním věku (WOCBP), které souhlasí s tím, že zůstanou abstinují po dobu trvání studie (od jednoho kompletního menstruačního cyklu před prvním podáním IMP do 13 týdnů po posledním podání IMP):

   VYŽADOVÁNA ANTIKONCEPCE: Abstinence (sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se zkušební léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Kalendářní, symptotermální a postovulační metody antikoncepce se nepovažují za rovnocenné abstinenci)

   • Mužští účastníci, kteří souhlasí se zachováním abstinence po dobu trvání studie (od prvního podání IMP do 13 týdnů po posledním podání IMP): VYŽADOVÁNA ANTIKONCEPCE: Abstinence (sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu, pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálů pohlavního styku po celou dobu rizika spojeného se zkušební léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka) Pokud se situace po dávce během studie změní, účastníci musí používat kondom se spermicidem nebo bez něj.

   • Mužští účastníci, kteří očekávají, že budou sexuálně aktivní během zkušebního období (od prvního podání IMP do 13 týdnů po posledním podání IMP) se ženou, která je buď WOCBP, ženou, která je těhotná a/nebo kojí:

   VYŽADOVÁNA ANTIKONCEPCE: Od prvního dne podávání až do konce systémové expozice zkušebnímu léku. Přijatelné metody jsou:

   • mužský kondom se spermicidem nebo bez něj
   • neplodný muž (např. vasektomii, trvale sterilní po bilaterální orchidektomii nebo z jiné doložené příčiny neplodnosti)
4. Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma nebo vajíčka od okamžiku prvního podání zkušebního léku do tří měsíců po ukončení systémové expozice zkušebnímu léku
5. Účastníci musí mít při screeningu tělesnou hmotnost 50 kg nebo vyšší a BMI mezi 18,0 kg/m² – 28,0 kg/m² (včetně).
6. Uspokojivé lékařské posouzení bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, 12svodového EKG a klinického laboratorního hodnocení (hematologie, biochemie, koagulace a analýza moči), které s přiměřenou pravděpodobností naruší účast účastníka nebo schopnost dokončit zkoušku podle posouzení zkoušejícího
7. Schopnost poskytnout písemný, osobně podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu se směrnicí ICH pro správnou klinickou praxi (GCP) E6 (R2) (2016) a platnými předpisy před dokončením jakýchkoli postupů souvisejících se studií
8. Porozumění, schopnost a ochota plně dodržovat zkušební postupy a omezení.

Kritéria vyloučení:

1. Současné nebo opakující se onemocnění (např. kardiovaskulární, hematologické, neurologické, endokrinní, imunologické, ledvinové, jaterní nebo gastrointestinální nebo jiné stavy, včetně cholecystektomie nebo gastrektomie), které by mohly ovlivnit účinek, absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování PYR nebo PQP nebo by mohly ovlivnit klinická hodnocení nebo klinická laboratorní hodnocení
2. Jakákoli anamnéza záchvatů nebo epilepsie
3. Jakákoli historie fotosenzitivity
4. Jakákoli dokumentovaná retinopatie
5. Historie malárie v předchozích dvou letech
6. Skóre 20 nebo více v Beckově inventáři deprese a/nebo odpověď 1, 2 nebo 3 pro položku 9 tohoto inventáře (související se sebevražednými myšlenkami) [26].
7. současná nebo relevantní anamnéza fyzického nebo psychiatrického onemocnění, které není stabilní nebo může vyžadovat změnu léčby nebo použití zakázaných terapií během hodnocení, v důsledku čehož je nepravděpodobné, že by účastník plně splnil požadavky hodnocení nebo nedokončil hodnocení, nebo jakýkoli stav, který představuje nepřiměřené riziko z hodnoceného produktu nebo zkušebních postupů
8. Jakékoli jiné závažné onemocnění nebo porucha, která podle názoru zkoušejícího může účastníka buď vystavit riziku z důvodu účasti ve zkoušce, nebo může ovlivnit výsledek studie nebo možnost účastníka zúčastnit se studie
9. Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících srdečních stavů: známé strukturální srdeční abnormality; rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; srdeční synkopa nebo recidivující idiopatická synkopa; klinicky významné srdeční příhody související se cvičením

10. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG nebo klinicky významné abnormality, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu. To zahrnuje účastníky s některým z následujících (při promítání nebo 1. dni):

    • dysfunkce sinusového uzlu
    • klinicky významné prodloužení intervalu PR >220 ms (PQ).
    • atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně
    • setrvalé srdeční arytmie včetně (mimo jiné) fibrilace síní nebo supraventrikulární tachykardie nebo jakékoli symptomatické arytmie, s výjimkou izolovaných extrasystol
    • abnormální morfologie T-vlny, která může ovlivnit hodnocení QT/QTc
    • QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >450 ms (muži a ženy)
    • jakékoli jiné abnormality EKG ve standardním 12svodovém EKG a 24hodinovém 12svodovém Holterově EKG nebo ekvivalentním vyšetření, které bude podle názoru zkoušejícího rušit analýzu EKG. Účastníci s hraničními abnormalitami mohou být zařazeni, pokud odchylky nepředstavují bezpečnostní riziko, a pokud se dohodne jmenovaný kardiolog a PI.

11. Má vitální funkce trvale mimo normální rozmezí při screeningu nebo v den -1. Přijatelný normální rozsah je následující:

    • HR vleže 40 - 100 tepů za minutu (po alespoň pěti minutách klidu na zádech)

    • krevní tlak vleže (po nejméně pěti minutách klidu na zádech):

      • systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg
      • diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg
12. Při screeningu má pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátku proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab)
13. Má celkový bilirubin, ALT nebo AST trvale > ULN při screeningu (během screeningu lze provést až dvě opakování; dobrovolník může být zařazen, pokud jsou dva ze tří celkových výsledků ≤ ULN), nebo má celkový bilirubin, ALT nebo AST >ULN v den -1 (mírné odchylky od výchozí hodnoty mohou být povoleny, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné)
14. Má hemoglobin, počet krevních destiček, celkový počet bílých krvinek, počet lymfocytů nebo monocytů nižší než dolní mez normálu (LLN) (během screeningu a v den -1 lze provést až dvě opakování (účastníci mohou být zahrnuti, pokud jsou dva) ze tří celkových výsledků jsou větší nebo rovné LLN), při screeningu. Tam, kde je jasný denní účinek na výsledek, mohou být účastníci zahrnuti, pokud zkoušející nepovažuje změny za klinicky významné
15. Jakékoli jiné abnormální nálezy na vitálních funkcích, EKG, fyzikálním vyšetření nebo laboratorním vyhodnocení vzorků krve a moči, o kterých zkoušející usoudí, že mohou narušovat zkoušku nebo představovat další riziko při účasti
16. Pozitivní výsledky testů na alkohol nebo návykové látky při screeningu nebo v den -1
17. Účastnice, které jsou těhotné (včetně pozitivního těhotenského testu v séru při screeningu nebo v den -1) nebo kojí
18. Mužští účastníci s partnerkou (partnerkami), která je (jsou) těhotná nebo kojící při screeningu nebo v den -1, nebo se očekává, že budou během zkušebního období
19. Anamnéza nebo klinický důkaz zneužívání návykových látek a/nebo alkoholu během dvou let před screeningem. Zneužívání alkoholu je definováno jako pravidelný týdenní příjem více než 14 jednotek (pro muže i ženy) pomocí následujícího sledování alkoholu National Health Service (NHS) https://www.nhs.uk/oneyou/for-your-body/ méně pití/poznej své alkoholové jednotky/
20. Léčba hodnoceným lékem během 90 dnů nebo pěti poločasů před první dávkou zkušebního léku (podle toho, co je delší)
21. Užívání tabáku v jakékoli formě (např. kouření nebo žvýkání) nebo jiné produkty obsahující nikotin v jakékoli formě (např. žvýkačka, náplast, elektronické cigarety) do šesti měsíců před plánovaným prvním dnem dávkování
22. Užil nějaké léky (viz seznam pro reference: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#transporter ) to je buď středně silný nebo silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 během 30 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před plánovaným prvním dnem podávání
23. Účastníci navíc nesměli během 30 dnů před plánovaným prvním podáním IMP konzumovat jiné látky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory systému CYP3A4, jako jsou produkty obsahující grapefruit nebo brusinkovou šťávu.
24. Použil jakýkoli jiný lék na předpis (kromě hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie) během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem dávkovacího období, které podle zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení nebo představuje další riziko při účasti
25. Použil jakoukoli volně prodejnou medikaci (včetně multivitaminových, bylinných nebo homeopatických přípravků;) během sedmi dnů nebo pěti poločasů medikace (podle toho, co je delší) před 1. dnem dávkovacího období, které zkoušející posoudil pravděpodobně naruší studii nebo bude představovat další riziko při účasti
26. Konzumace jakýchkoliv rostlinných přípravků nebo doplňků stravy obsahujících rostlinný přípravek během 30 dnů před plánovaným 1. dnem dávkovacího období
27. Požití jakéhokoli máku během 24 hodin před screeningem a přijetím
28. Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na zkoumané produkty, jakoukoli blízce příbuznou sloučeninu nebo kteroukoli z uvedených složek
29. Anamnéza významné alergické reakce (např. anafylaxe, angioedém, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií) na jakýkoli produkt (potravinářský, farmaceutický atd.)
30. Darování krve nebo krevních produktů (kromě plazmy) během 90 dnů před podáním zkušebního léku
31. Má mentální nezpůsobilost nebo jazykové bariéry, které znemožňují přiměřené porozumění, spolupráci nebo splnění požadavků zkoušky
32. Neschopnost dodržovat standardizovanou dietu a jídelníček nebo neschopnost držet půst, jak je požadováno během studie
33. Neschopnost spolknout osm tablet v krátkém sledu
34. Účastníci s žílami na jedné paži, které nejsou vhodné pro intravenózní punkci nebo kanylaci (např. žíly, které je obtížné lokalizovat, nebo tendence k prasknutí během punkce)
35. Předchozí selhání obrazovky (kdy se příčina selhání obrazovky nepovažuje za dočasnou), randomizace, účast nebo zařazení do této studie. Účastníci, kteří původně selhali kvůli dočasným nelékařsky významným problémům, mají nárok na opětovné vyšetření, jakmile se příčina vyřeší
36. Účastníci, kteří dostali nebo plánují očkování proti COVID-19 čtyři týdny před podáním první dávky nebo do jednoho týdne po dokončení studie
37. Jakékoli podmínky, které by podle názoru zkoušejícího učinily dobrovolníka nevhodným pro zařazení nebo by mohly narušit účast účastníků nebo dokončení studie.