Badanie bezpieczeństwa tetrafosforanu pironarydyny w połączeniu z tetrafosforanem piperachiny przeprowadzone na zdrowych ochotnikach

Kryteria przyjęcia:

1. Czarny mężczyzna lub kobieta pochodzenia Afryki Subsaharyjskiej (definiowani jako uczestnicy, których rodzice są czarnoskórzy i pochodzą z Afryki Subsaharyjskiej) w wieku od ≥18 do ≤45 lat w dniu podpisania świadomej zgody. To kryterium włączenia będzie oceniane wyłącznie podczas wizyty przesiewowej

2. Zdrowy w rozumieniu:

   • brak klinicznie istotnej choroby i operacji w ciągu czterech tygodni przed dawkowaniem. Uczestnicy wymiotujący w ciągu 24 godzin przed podaniem dawki zostaną dokładnie zbadani pod kątem zbliżającej się choroby/choroby. Włączenie wstępnego dawkowania zależy od uznania Badacza
   • brak klinicznie istotnej historii chorób neurologicznych, endokrynologicznych, sercowo-naczyniowych, oddechowych, hematologicznych, immunologicznych, psychiatrycznych, żołądkowo-jelitowych, nerek, wątroby i metabolicznych

3. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie następujących wymogów antykoncepcyjnych przez odpowiedni okres:

   • Uczestniczki w wieku nierodzicielskim (WNCBP): Zdefiniowane jako albo pomenopauzalne (dowody menopauzy na podstawie połączenia braku miesiączki przez co najmniej jeden rok i zwiększonego poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy [>30 IU/l]), lub sterylizacja chirurgiczna (dowody histerektomii i/lub obustronnego wycięcia jajników) WYMAGANA ANTYKONCEPCJA: Brak
   • Uczestniczki w wieku rozrodczym (WOCBP), które spodziewają się aktywności seksualnej z mężczyzną podczas badania (od jednego pełnego cyklu miesiączkowego przed pierwszym podaniem IMP do 13 tygodni po ostatnim podaniu IMP):

   WYMAGANA ANTYKOPCJA: Wysoce skuteczna antykoncepcja musi rozpoczynać się od jednego pełnego cyklu miesiączkowego przed pierwszym dniem dawkowania i trwać do 13 tygodni po ostatnim podaniu IMP. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji w przypadku WOCBP obejmują:

   • połączone (tj. zawierające estrogeny i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji:

     • doustny
     • dopochwowe
     • przezskórne

   • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji:

     • doustny
     • wstrzykiwalny
     • wszczepialne
   • wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
   • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
   • obustronne zamknięcie jajowodów
   • niepłodny partner płci męskiej (np. wazektomii, trwale sterylne po obustronnej orchidektomii lub z jakiejkolwiek innej udokumentowanej przyczyny niepłodności)
   • Uczestniczki w wieku rozrodczym (WOCBP), które zgadzają się zachować abstynencję przez cały czas trwania badania (od jednego pełnego cyklu miesiączkowego przed pierwszym podaniem IMP do 13 tygodni po ostatnim podaniu IMP):

   WYMAGANA ANTYCEPCJA: Abstynencja (abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z leczeniem próbnym). Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika. Kalendarzowe, objawowo-termiczne i poowulacyjne metody antykoncepcji nie są uważane za równoznaczne z abstynencją)

   • Uczestnicy płci męskiej, którzy wyrażą zgodę na zachowanie abstynencji przez cały czas trwania badania (od pierwszego podania IMP do 13 tygodni po ostatnim podaniu IMP): WYMAGANA ANTYKONCEPCJA: Abstynencja (abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy zdefiniowana jest jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych stosunku płciowego przez cały okres ryzyka związanego z próbnymi kuracjami. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika). Jeśli sytuacja zmieni się po podaniu dawki w trakcie badania, uczestnicy muszą używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub bez.

   • Uczestnicy płci męskiej, którzy spodziewają się aktywności seksualnej w okresie próbnym (od pierwszego podania IMP do 13 tygodni po ostatnim podaniu IMP) z kobietą, która jest WOCBP, kobietą w ciąży i/lub karmiącą piersią:

   WYMAGANA ANTYKOPCJA: Od pierwszego dnia stosowania do końca ogólnoustrojowej ekspozycji na badany lek. Akceptowalne metody to:

   • Prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym lub bez
   • niepłodny mężczyzna (np. wazektomii, trwale sterylne po obustronnej orchidektomii lub z jakiejkolwiek innej udokumentowanej przyczyny niepłodności)
4. Uczestnicy muszą zgodzić się na nieoddawanie nasienia ani komórek jajowych od chwili pierwszego podania badanego leku do trzech miesięcy po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badany lek
5. Uczestnicy muszą mieć masę ciała co najmniej 50 kg i BMI w przedziale od 18,0 kg/m² do 28,0 kg/m² (włącznie) w momencie projekcji
6. Zadowalająca ocena lekarska, w której nie stwierdzono żadnych klinicznie znaczących lub istotnych nieprawidłowości, określonych na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, parametrów życiowych, 12-odprowadzeniowego EKG i klinicznej oceny laboratoryjnej (hematologia, biochemia, krzepnięcie i analiza moczu), które z dużym prawdopodobieństwem mogą zakłócać udział uczestnika lub zdolność do ukończenia badania według oceny Badacza
7. Możliwość wyrażenia pisemnej, własnoręcznie podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody na udział w badaniu, zgodnie z wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP) E6 (R2) (2016) i obowiązującymi przepisami, przed zakończeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
8. Zrozumienie, zdolność i chęć pełnego przestrzegania procedur próbnych i ograniczeń.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba występująca lub nawracająca (np. sercowo-naczyniowe, hematologiczne, neurologiczne, endokrynologiczne, immunologiczne, nerkowe, wątrobowe lub żołądkowo-jelitowe lub inne schorzenia, w tym cholecystektomia lub gastrektomia), które mogą mieć wpływ na działanie, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie PYR lub PQP lub mogą mieć wpływ na oceny kliniczne lub kliniczne oceny laboratoryjne
2. Jakakolwiek historia napadów padaczkowych lub epilepsji
3. Jakakolwiek historia nadwrażliwości na światło
4. Jakakolwiek udokumentowana retinopatia
5. Historia malarii w ciągu ostatnich dwóch lat
6. Wynik 20 lub więcej w Skali Depresji Becka i/lub odpowiedź 1, 2 lub 3 dla pozycji 9 tego kwestionariusza (związanej z myślami samobójczymi) [26].
7. Aktualna lub istotna historia chorób fizycznych lub psychicznych, które nie są stabilne lub mogą wymagać zmiany leczenia lub stosowania zabronionych terapii w trakcie badania, co sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby uczestnik w pełni spełnił wymagania badania lub ukończył badanie, lub jakikolwiek stan, który stwarza nadmierne ryzyko ze strony badanego produktu lub procedur próbnych
8. Jakakolwiek inna istotna choroba lub zaburzenie, które w opinii Badacza może narazić uczestnika na ryzyko w związku z udziałem w badaniu lub może mieć wpływ na wynik badania lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu
9. Historia lub obecność którejkolwiek z następujących chorób serca: znane strukturalne nieprawidłowości serca; wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT; omdlenia sercowe lub nawracające idiopatyczne omdlenia; istotne klinicznie zdarzenia sercowe związane z wysiłkiem fizycznym

10. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG lub klinicznie istotne nieprawidłowości, które mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTc. Obejmuje to uczestników, u których wystąpił którykolwiek z poniższych objawów (podczas projekcji lub w dniu -1):

    • dysfunkcja węzła zatokowego
    • klinicznie istotne wydłużenie odstępu PR >220 ms (PQ).
    • Blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia
    • utrwalone zaburzenia rytmu serca, w tym (ale nie wyłącznie) migotanie przedsionków lub częstoskurcz nadkomorowy lub jakakolwiek objawowa arytmia, z wyjątkiem izolowanych dodatkowych skurczów
    • nieprawidłowa morfologia załamka T, która może mieć wpływ na ocenę QT/QTc
    • Odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) > 450 ms (mężczyźni i kobiety)
    • wszelkie inne nieprawidłowości EKG w standardowym 12-odprowadzeniowym EKG i 24-godzinnym 12-odprowadzeniowym EKG Holtera lub równoważnej ocenie, która w opinii Badacza będzie zakłócać analizę EKG. Uczestnicy z nieprawidłowościami granicznymi mogą zostać włączeni, jeśli odchylenia nie będą stanowić przeszkody ryzyko bezpieczeństwa i jeżeli zostało to uzgodnione pomiędzy wyznaczonym kardiologiem a kierownikiem badania.

11. Czy parametry życiowe stale wykraczają poza normalny zakres podczas badania przesiewowego lub w dniu -1. Dopuszczalny zakres normy jest następujący:

    • tętno w pozycji leżącej na plecach 40–100 uderzeń na minutę (po co najmniej pięciu minutach odpoczynku w pozycji leżącej)

    • ciśnienie krwi w pozycji leżącej (po co najmniej pięciu minutach odpoczynku w pozycji leżącej):

      • skurczowe ciśnienie krwi: 90 - 140 mmHg
      • rozkurczowe ciśnienie krwi: 40 - 90 mmHg
12. Uzyskał pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab) lub przeciwciało ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV Ab) podczas badania przesiewowego
13. Czy stężenie bilirubiny całkowitej, ALT lub AST stale przekracza GGN w czasie badania przesiewowego (w okresie badania przesiewowego można wykonać maksymalnie dwa powtórzenia; ochotnik może zostać włączony, jeśli dwa z trzech całkowitych wyników wynoszą ≤ GGN) lub ma bilirubinę całkowitą, ALT lub AST >GGN w dniu -1 (dopuszczalne mogą być łagodne odchylenia od wartości wyjściowych, jeśli badacz uzna je za nieistotne klinicznie)
14. ma hemoglobinę, liczbę płytek krwi, całkowitą liczbę białych krwinek, limfocytów lub monocytów mniejszą niż dolna granica normy (LLN) (w okresie badania przesiewowego i w dniu -1 można wykonać maksymalnie dwa powtórzenia (uczestnicy mogą zostać włączeni, jeśli dwóch z trzech całkowitych wyników jest większy lub równy LLN) podczas badania przesiewowego. W przypadku wyraźnego dobowego wpływu na wynik można włączyć uczestników, jeśli badacz uzna zmiany za nieistotne klinicznie
15. Wszelkie inne nieprawidłowe wyniki parametrów życiowych, EKG, badania fizykalnego lub oceny laboratoryjnej próbek krwi i moczu, które według oceny badacza mogą zakłócać badanie lub stwarzać dodatkowe ryzyko w uczestnictwie
16. Pozytywne wyniki testu na obecność alkoholu lub narkotyków podczas badania przesiewowego lub w dniu -1
17. Uczestniczki, które są w ciąży (w tym pozytywny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego lub w dniu -1) lub karmią piersią
18. Uczestnicy płci męskiej z partnerkami, które są w ciąży lub karmią piersią w momencie badania przesiewowego lub w dniu -1, lub które prawdopodobnie będą w trakcie okresu próbnego
19. Historia lub dowody kliniczne nadużywania substancji i/lub alkoholu w ciągu dwóch lat przed badaniem przesiewowym. Nadużywanie alkoholu definiuje się jako regularne tygodniowe spożycie więcej niż 14 jednostek (zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet), przy użyciu następującego narzędzia do śledzenia alkoholu National Health Service (NHS) https://www.nhs.uk/oneyou/for-your-body/ bezalkoholowe/poznaj-jednostki-alkoholu/
20. Leczenie lekiem badanym w ciągu 90 dni lub pięciu okresów półtrwania poprzedzających pierwszą dawkę leku badanego (w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
21. Używanie tytoniu w jakiejkolwiek formie (np. palenie lub żucie) lub inne produkty zawierające nikotynę w jakiejkolwiek postaci (np. guma, plaster, papierosy elektroniczne) w ciągu sześciu miesięcy przed planowanym pierwszym dniem dawkowania
22. Czy stosował jakiekolwiek leki (patrz lista w celach informacyjnych: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#transporter ) będący umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 w ciągu 30 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed planowanym pierwszym dniem dawkowania
23. Ponadto uczestnicy nie mogli spożywać innych substancji, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami układu CYP3A4, takich jak produkty zawierające sok grejpfrutowy lub żurawinowy w ciągu 30 dni przed planowanym pierwszym podaniem IMP
24. Czy stosowała jakikolwiek inny lek na receptę (z wyjątkiem hormonalnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym dniem okresu dawkowania, który według oceny badacza może zakłócać badanie lub stanowić zagrożenie dodatkowe ryzyko związane z uczestnictwem
25. Czy stosował jakikolwiek lek dostępny bez recepty (w tym preparaty multiwitaminowe, ziołowe lub homeopatyczne) w ciągu siedmiu dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym dniem okresu dawkowania, według oceny badacza może zakłócać przebieg badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko w uczestnictwie
26. Spożycie jakichkolwiek środków ziołowych lub suplementów diety zawierających lek ziołowy w ciągu 30 dni przed planowanym 1. dniem okresu dawkowania
27. Spożycie jakichkolwiek nasion maku w ciągu 24 godzin przed badaniem i przyjęciem
28. Znana lub podejrzewana nietolerancja lub nadwrażliwość na badane produkty, jakikolwiek blisko spokrewniony związek lub którykolwiek z podanych składników
29. Historia znaczących reakcji alergicznych (np. anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii) na jakikolwiek produkt (spożywczy, farmaceutyczny itp.)
30. Oddanie krwi lub produktów krwiopochodnych (z wyjątkiem osocza) w ciągu 90 dni przed podaniem leku próbnego
31. Ma niepełnosprawność umysłową lub bariery językowe uniemożliwiające odpowiednie zrozumienie, współpracę lub zgodność z wymogami badania
32. Niemożność przestrzegania standardowej diety i harmonogramu posiłków lub niemożność postu, zgodnie z wymaganiami podczas badania
33. Niemożność połknięcia ośmiu tabletek w krótkich odstępach czasu
34. Uczestnicy z żyłami na obu ramionach, które nie nadają się do nakłucia lub kaniulacji dożylnej (np. żyły trudne do zlokalizowania lub skłonność do pękania podczas nakłucia)
35. Wcześniejsza awaria ekranu (jeżeli przyczyna awarii ekranu nie jest uważana za tymczasową), randomizacja, udział lub rejestracja w tym badaniu. Uczestnicy, którym początkowo nie udało się przejść badania z powodu tymczasowych problemów nieistotnych z medycznego punktu widzenia, kwalifikują się do ponownego badania przesiewowego po ustaniu przyczyny
36. Uczestnicy, którzy otrzymali lub planują otrzymać szczepionkę przeciwko COVID-19 na cztery tygodnie przed podaniem pierwszej dawki lub w ciągu tygodnia po zakończeniu badania
37. Wszelkie warunki, które w opinii Badacza sprawią, że ochotnik nie będzie nadawał się do rekrutacji lub mogą zakłócać udział uczestników w badaniu lub jego ukończenie.