Uno studio sulla sicurezza dei volontari sani sulla pironaridina tetrafosfato assunta in combinazione con piperachina tetrafosfato

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina nero, di origine dell'Africa sub-sahariana (definiti come partecipanti i cui genitori sono entrambi neri e di origine dell'Africa sub-sahariana) di età compresa tra ≥ 18 anni e ≤ 45 anni alla data della firma del consenso informato. Questo criterio di inclusione sarà valutato solo durante la visita di screening

2. Sano come definito da:

   • l’assenza di malattie e interventi chirurgici clinicamente significativi nelle quattro settimane precedenti la somministrazione. I partecipanti che vomitano entro 24 ore prima della dose verranno attentamente valutati per malattie/malattie imminenti. Il pre-dosaggio dell'inclusione è a discrezione dello sperimentatore
   • l'assenza di un'anamnesi clinicamente significativa di malattie neurologiche, endocrine, cardiovascolari, respiratorie, ematologiche, immunologiche, psichiatriche, gastrointestinali, renali, epatiche e metaboliche

3. I partecipanti devono accettare di utilizzare i seguenti requisiti contraccettivi per la durata applicabile:

   • Partecipanti di sesso femminile non potenzialmente fertili (WNCBP): definite come in postmenopausa (evidenza di menopausa basata su una combinazione di amenorrea per almeno un anno e aumento del livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) [>30 UI/L]), o sterilizzazione chirurgica (evidenza di isterectomia e/o ovariectomia bilaterale) CONTRACCEZIONE RICHIESTA: Nessuna
   • Partecipanti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) che prevedono di essere sessualmente attivi con un maschio durante lo studio (da un ciclo mestruale completo prima della prima somministrazione di IMP fino a 13 settimane dopo l'ultima somministrazione di IMP):

   CONTRACCEZIONE RICHIESTA: una contraccezione altamente efficace deve iniziare un ciclo mestruale completo prima del primo giorno di somministrazione e continuare fino a 13 settimane dopo l'ultima somministrazione di IMP. I metodi contraccettivi altamente efficaci per le WOCBP includono:

   • combinati (cioè contraccettivi ormonali contenenti estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione:

     • orale
     • intravaginale
     • transdermico

   • contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata ad inibizione dell'ovulazione:

     • orale
     • iniettabile
     • impiantabile
   • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
   • dispositivo intrauterino (IUD)
   • occlusione tubarica bilaterale
   • partner maschile infertile (ad es. vasectomizzati, permanentemente sterili dopo orchiectomia bilaterale o qualsiasi altra causa documentata di infertilità)
   • Partecipanti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) che accettano di rimanere in astinenza per tutta la durata dello studio (da un ciclo mestruale completo prima della prima somministrazione di IMP fino a 13 settimane dopo l'ultima somministrazione di IMP):

   CONTRACCEZIONE RICHIESTA: Astinenza (l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante. I metodi contraccettivi calendariali, sintotermici e post-ovulatori non sono considerati equivalenti all'astinenza)

   • Partecipanti di sesso maschile, che accettano di rimanere in astinenza per tutta la durata dello studio (dalla prima somministrazione di IMP fino a 13 settimane dopo l'ultima somministrazione di IMP): CONTRACCEZIONE RICHIESTA: Astinenza (l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione dall'attività eterosessuale). rapporti sessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in prova. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante). Se la situazione cambia post-dose durante la sperimentazione, i partecipanti devono utilizzare un preservativo con o senza spermicida.

   • Partecipanti di sesso maschile, che prevedono di essere sessualmente attivi durante il periodo di prova (dalla prima somministrazione di IMP fino a 13 settimane dopo l'ultima somministrazione di IMP) con una donna che è una WOCBP, una donna in gravidanza e/o che allatta al seno:

   CONTRACCEZIONE RICHIESTA: dal primo giorno di somministrazione fino alla fine dell'esposizione sistemica del farmaco sperimentale. I metodi accettabili sono:

   • preservativo maschile con o senza spermicida
   • maschio infertile (es. vasectomizzati, permanentemente sterili dopo orchiectomia bilaterale o qualsiasi altra causa documentata di infertilità)
4. I partecipanti devono accettare di non donare sperma o ovuli dal momento della prima somministrazione del farmaco sperimentale fino a tre mesi dopo la fine dell'esposizione sistemica al farmaco sperimentale
5. I partecipanti devono avere un peso corporeo pari o superiore a 50 kg e un BMI compreso tra 18,0 kg/m² e 28,0 kg/m² (incluso) allo screening
6. Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o rilevanti determinate dall'anamnesi, dall'esame fisico, dai segni vitali, dall'ECG a 12 derivazioni e dalla valutazione clinica di laboratorio (ematologia, biochimica, coagulazione e analisi delle urine) che è ragionevolmente probabile che interferisca con la partecipazione del partecipante o capacità di completare lo studio valutata dallo sperimentatore
7. Capacità di fornire un consenso informato scritto, firmato personalmente e datato per partecipare allo studio, in conformità con la linea guida E6 (R2) (2016) di buona pratica clinica (GCP) dell'ICH e le normative applicabili, prima di completare qualsiasi procedura relativa allo studio
8. Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni del processo.

Criteri di esclusione:

1. Malattia attuale o ricorrente (ad es. condizioni cardiovascolari, ematologiche, neurologiche, endocrine, immunologiche, renali, epatiche o gastrointestinali o altre condizioni, inclusa la colecistectomia o la gastrectomia) che potrebbero influenzare l'azione, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di PYR o PQP o potrebbero influenzare le valutazioni cliniche o le valutazioni cliniche di laboratorio
2. Qualsiasi storia di convulsioni o epilessia
3. Qualsiasi storia di fotosensibilità
4. Qualsiasi retinopatia documentata
5. Storia della malaria nei due anni precedenti
6. Un punteggio pari o superiore a 20 nel Beck Depression Inventory e/o una risposta di 1, 2 o 3 per l'elemento 9 di questo inventario (relativo all'ideazione suicidaria) [26].
7. Storia attuale o rilevante di malattie fisiche o psichiatriche che non sono stabili o che potrebbero richiedere un cambiamento nel trattamento o l'uso di terapie proibite durante lo studio, che rendono improbabile che il partecipante rispetti pienamente i requisiti dello studio o completi lo studio, o qualsiasi condizione che presenti rischi eccessivi derivanti dal prodotto in studio o dalle procedure di sperimentazione
8. Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o potrebbe influenzare il risultato dello studio o la capacità del partecipante di partecipare allo studio
9. La storia o la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache: anomalie cardiache strutturali note; storia familiare di sindrome del QT lungo; sincope cardiaca o sincope ricorrente, idiopatica; eventi cardiaci clinicamente significativi correlati all’esercizio fisico

10. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo o anomalia clinicamente importante che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Ciò include i partecipanti con uno dei seguenti requisiti (allo screening o al giorno -1):

    • disfunzione del nodo senoatriale
    • prolungamento dell'intervallo PR >220 msec (PQ) clinicamente significativo
    • blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado
    • aritmia cardiaca sostenuta inclusa (ma non limitata a) fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare o qualsiasi aritmia sintomatica, ad eccezione di extrasistoli isolate
    • Morfologia anomala dell'onda T che può avere un impatto sulla valutazione QT/QTc
    • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms (maschi e femmine)
    • qualsiasi altra anomalia dell'ECG nell'ECG standard a 12 derivazioni e nell'ECG Holter a 12 derivazioni delle 24 ore o una valutazione equivalente che, a giudizio dello sperimentatore, interferirà con l'analisi dell'ECG. I partecipanti con anomalie borderline possono essere inclusi se le deviazioni non rappresentano un rischio per la sicurezza, e se concordato tra il cardiologo incaricato e il PI.

11. Presenta segni vitali costantemente al di fuori dell'intervallo normale allo screening o al giorno -1. L'intervallo normale accettabile è il seguente:

    • FC in posizione supina 40 - 100 bpm (dopo almeno cinque minuti di riposo supino)

    • pressione arteriosa in posizione supina (dopo almeno cinque minuti di riposo supino):

      • pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg
      • pressione arteriosa diastolica: 40 - 90 mmHg
12. Ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening
13. Ha bilirubina totale, ALT o AST costantemente >ULN allo screening (è possibile eseguire fino a due ripetizioni durante il periodo di screening; il volontario può essere incluso se due dei tre risultati totali sono ≤ULN), o ha bilirubina totale, ALT o AST >ULN al Giorno -1 (lievi variazioni rispetto al basale possono essere consentite se considerate non clinicamente significative dallo sperimentatore)
14. Ha un'emoglobina, una conta piastrinica, una conta totale dei globuli bianchi, una conta dei linfociti o dei monociti inferiore al limite inferiore della norma (LLN) (è possibile eseguire fino a due ripetizioni durante il periodo di screening e il giorno -1 (i partecipanti possono essere inclusi se due dei tre risultati totali sono maggiori o uguali a LLN), allo screening. Laddove vi sia un chiaro effetto diurno sul risultato, i partecipanti possono essere inclusi se le variazioni sono considerate non clinicamente rilevanti dallo sperimentatore
15. Qualsiasi altro risultato anomalo su segni vitali, ECG, esame fisico o valutazione di laboratorio di campioni di sangue e urina che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione
16. Risultati positivi dei test per alcol o droghe d'abuso allo screening o al giorno -1
17. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza (incluso un test di gravidanza su siero positivo allo screening o al giorno -1) o che allattano al seno
18. Partecipanti di sesso maschile con una/e compagna/e che è/sono in gravidanza o in allattamento allo screening o al giorno -1, o che si prevede lo sarà durante il periodo di prova
19. Anamnesi o evidenza clinica di abuso di sostanze e/o alcol nei due anni precedenti lo screening. L'abuso di alcol è definito come l'assunzione settimanale regolare di più di 14 unità (sia per uomini che per donne), utilizzando il seguente rilevatore di alcol del Servizio sanitario nazionale (NHS) https://www.nhs.uk/oneyou/for-your-body/ senza bere/conosci le tue unità alcoliche/
20. Trattamento con un farmaco sperimentale entro 90 giorni o cinque emivite precedenti la prima dose del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo)
21. Consumo di tabacco in qualsiasi forma (es. fumare o masticare) o altri prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma (ad es. gomme da masticare, cerotti, sigarette elettroniche) entro sei mesi prima del primo giorno di somministrazione previsto
22. Ha utilizzato qualsiasi farmaco (vedere l'elenco per riferimento: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#transporter) che sia un inibitore o un induttore moderato o forte del CYP3A4 entro 30 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima del primo giorno di somministrazione previsto
23. Inoltre, i partecipanti non devono aver consumato altre sostanze note per essere potenti inibitori o induttori del sistema CYP3A4 come prodotti contenenti succo di pompelmo o mirtillo rosso nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione di IMP pianificata
24. Ha utilizzato qualsiasi altro farmaco su prescrizione (esclusi contraccettivi ormonali e terapia ormonale sostitutiva) entro 14 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima del Giorno 1 del periodo di somministrazione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con lo studio o rappresentare un problema rischio aggiuntivo nella partecipazione
25. Ha utilizzato qualsiasi farmaco da banco (inclusi preparati multivitaminici, erboristici o omeopatici) durante i sette giorni o le cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima del giorno 1 del periodo di somministrazione, a giudizio dello sperimentatore potrebbe interferire con lo studio o comportare un rischio aggiuntivo nella partecipazione
26. Consumo di rimedi erboristici o integratori alimentari contenenti un rimedio erboristico nei 30 giorni precedenti il ​​Giorno 1 previsto del periodo di dosaggio
27. Ingestione di semi di papavero nelle 24 ore precedenti lo screening e il ricovero
28. Intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta ai prodotti sperimentali, a qualsiasi composto strettamente correlato o a uno qualsiasi degli ingredienti indicati
29. Storia di reazioni allergiche significative (ad es. anafilassi, angioedema, ma escluse allergie stagionali non trattate, asintomatiche) a qualsiasi prodotto (alimentare, farmaceutico, ecc.)
30. Donazione di sangue o emoderivati ​​(escluso il plasma) entro 90 giorni prima della somministrazione del farmaco di prova
31. Ha un'incapacità mentale o barriere linguistiche che impediscono un'adeguata comprensione, cooperazione o conformità ai requisiti dello studio
32. Incapacità di seguire una dieta e un programma alimentare standardizzati o incapacità di digiunare, come richiesto durante lo studio
33. Impossibilità di deglutire otto compresse in breve successione
34. I partecipanti con vene su entrambi i bracci non idonee alla puntura endovenosa o all'incannulazione (ad es. vene difficili da localizzare o tendenza a rompersi durante la puntura)
35. Precedente fallimento dello screening (dove la causa del fallimento dello screening non è ritenuta temporanea), randomizzazione, partecipazione o arruolamento in questo studio. I partecipanti che inizialmente hanno fallito a causa di problemi temporanei non significativi dal punto di vista medico possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta risolta la causa
36. Partecipanti che hanno ricevuto o stanno pianificando di ricevere una vaccinazione COVID-19 quattro settimane prima della somministrazione della prima dose o entro una settimana dal completamento della sperimentazione
37. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il volontario non idoneo all'arruolamento o potrebbe interferire con la partecipazione o il completamento della sperimentazione da parte dei partecipanti.