Eine gesunde Freiwilligen-Sicherheitsstudie zu Pyronaridintetraphosphat in Kombination mit Piperaquintetraphosphat

Einschlusskriterien:

1. Schwarze Männer oder Frauen mit afrikanischer Herkunft südlich der Sahara (definiert als Teilnehmer, deren Eltern sowohl schwarz als auch afrikanischer Herkunft südlich der Sahara sind) im Alter von ≥ 18 Jahren bis ≤ 45 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Dieses Einschlusskriterium wird erst beim Screening-Besuch bewertet

2. Gesund im Sinne von:

   • das Fehlen klinisch bedeutsamer Erkrankungen und chirurgischer Eingriffe innerhalb von vier Wochen vor der Dosierung. Teilnehmer, die innerhalb von 24 Stunden vor der Einnahme erbrechen, werden sorgfältig auf bevorstehende Krankheiten untersucht. Die Vordosierung des Einschlusses liegt im Ermessen des Prüfarztes
   • das Fehlen einer klinisch bedeutsamen Vorgeschichte neurologischer, endokriner, kardiovaskulärer, respiratorischer, hämatologischer, immunologischer, psychiatrischer, gastrointestinaler, renaler, hepatischer und metabolischer Erkrankungen

3. Die Teilnehmer müssen zustimmen, für die jeweilige Dauer die folgenden Verhütungsmittel anzuwenden:

   • Weibliche Teilnehmer im nicht gebärfähigen Alter (WNCBP): Definiert als entweder postmenopausal (Nachweis einer Menopause basierend auf einer Kombination aus Amenorrhoe seit mindestens einem Jahr und erhöhtem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) [>30 IU/L]), oder chirurgische Sterilisation (Nachweis einer Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie) ERFORDERLICHE VERHÜTUNGSVERHÜTUNG: Keine
   • Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (WOCBP), die erwarten, während der Studie sexuell aktiv mit einem Mann zu sein (von einem vollständigen Menstruationszyklus vor der ersten IMP-Verabreichung bis 13 Wochen nach der letzten IMP-Verabreichung):

   ERFORDERLICHE VERHÜTUNG: Eine hochwirksame Empfängnisverhütung muss einen vollständigen Menstruationszyklus vor dem ersten Tag der Einnahme beginnen und bis 13 Wochen nach der letzten IMP-Verabreichung fortgesetzt werden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden für WOCBP gehören:

   • kombiniert (d. h. östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung, die mit einer Hemmung des Eisprungs einhergeht:

     • Oral
     • intravaginal
     • transdermal

   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs:

     • Oral
     • injizierbar
     • implantierbar
   • intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
   • Intrauterinpessar (IUP)
   • beidseitiger Tubenverschluss
   • unfruchtbarer männlicher Partner (z.B. Vasektomie, dauerhaft steril nach bilateraler Orchidektomie oder eine andere dokumentierte Ursache für Unfruchtbarkeit)
   • Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sich bereit erklären, für die Dauer der Studie (von einem vollständigen Menstruationszyklus vor der ersten IMP-Verabreichung bis 13 Wochen nach der letzten IMP-Verabreichung) abstinent zu bleiben:

   ERFORDERLICHE VERHÜTUNG: Abstinenz (sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Testbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden. Kalender-, symptothermale und postovulationsbedingte Verhütungsmethoden gelten nicht als gleichbedeutend mit Abstinenz.)

   • Männliche Teilnehmer, die sich bereit erklären, für die Dauer des Versuchs (von der ersten IMP-Verabreichung bis 13 Wochen nach der letzten IMP-Verabreichung) abstinent zu bleiben: ERFORDERLICHE VERHÜTUNGSVERHÜTUNG: Abstinenz (sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf Heterosexualität definiert ist). Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Versuchsbehandlungen verbundenen Risikozeitraums. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden. Wenn sich die Situation nach der Einnahme während der Studie ändert, müssen die Teilnehmer ein Kondom mit oder ohne Spermizid verwenden.

   • Männliche Teilnehmer, die davon ausgehen, während des Versuchszeitraums (von der ersten IMP-Verabreichung bis 13 Wochen nach der letzten IMP-Verabreichung) mit einer Frau, die entweder WOCBP ist, schwanger ist und/oder stillt, sexuell aktiv zu sein:

   ERFORDERLICHE VERHÜTUNG: Vom ersten Tag der Dosierung bis zum Ende der systemischen Exposition des Prüfpräparats. Akzeptable Methoden sind:

   • Männerkondom mit oder ohne Spermizid
   • unfruchtbarer Mann (z.B. Vasektomie, dauerhaft steril nach bilateraler Orchidektomie oder eine andere dokumentierte Ursache für Unfruchtbarkeit)
4. Die Teilnehmer müssen zustimmen, vom Zeitpunkt der ersten Verabreichung des Prüfmedikaments bis drei Monate nach dem Ende der systemischen Exposition des Prüfmedikaments keine Spermien oder Eizellen zu spenden
5. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Screenings ein Körpergewicht von 50 kg oder mehr und einen BMI zwischen 18,0 kg/m² und 28,0 kg/m² (einschließlich) haben
6. Zufriedenstellende medizinische Beurteilung ohne klinisch signifikante oder relevante Anomalien gemäß Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen, 12-Kanal-EKG und klinischer Laboruntersuchung (Hämatologie, Biochemie, Gerinnung und Urinanalyse), die mit hinreichender Wahrscheinlichkeit die Teilnahme des Teilnehmers beeinträchtigen könnte nach Einschätzung des Prüfers in der Lage oder in der Lage, die Studie abzuschließen
7. Fähigkeit, eine schriftliche, persönlich unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie gemäß der ICH Good Clinical Practice (GCP)-Richtlinie E6 (R2) (2016) und den geltenden Vorschriften vorzulegen, bevor alle studienbezogenen Verfahren abgeschlossen werden
8. Verständnis, Fähigkeit und Bereitschaft, die Verfahren und Einschränkungen der Prüfung vollständig einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle oder wiederkehrende Erkrankung (z.B. kardiovaskuläre, hämatologische, neurologische, endokrine, immunologische, renale, hepatische oder gastrointestinale oder andere Erkrankungen, einschließlich Cholezystektomie oder Gastrektomie), die die Wirkung, Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von PYR oder PQP beeinträchtigen oder klinische Beurteilungen oder klinische Laborbewertungen beeinträchtigen könnten
2. Anfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte
3. Lichtempfindlichkeit in der Vorgeschichte
4. Jede dokumentierte Retinopathie
5. Vorgeschichte von Malaria in den letzten zwei Jahren
6. Eine Punktzahl von 20 oder mehr im Beck Depression Inventory und/oder eine Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Inventars (im Zusammenhang mit Suizidgedanken) [26].
7. Aktuelle oder relevante Vorgeschichte körperlicher oder psychiatrischer Erkrankungen, die nicht stabil sind oder möglicherweise eine Änderung der Behandlung oder die Anwendung verbotener Therapien während der Studie erforderlich machen und es unwahrscheinlich machen, dass der Teilnehmer die Anforderungen der Studie vollständig erfüllen oder die Studie abschließen wird, oder jeder Zustand, der ein übermäßiges Risiko durch das Prüfpräparat oder die Testverfahren darstellt
8. Jede andere erhebliche Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder das Ergebnis der Studie oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann
9. Die Vorgeschichte oder das Vorliegen einer der folgenden Herzerkrankungen: bekannte strukturelle Herzanomalien; Familiengeschichte des langen QT-Syndroms; Herzsynkope oder wiederkehrende, idiopathische Synkope; belastungsbedingte klinisch bedeutsame kardiale Ereignisse

10. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG oder klinisch bedeutsame Anomalien, die die Interpretation von QTc-Intervalländerungen beeinträchtigen können. Dazu gehören Teilnehmer mit einem der folgenden Merkmale (beim Screening oder am ersten Tag):

    • Funktionsstörung des Sinusknotens
    • klinisch signifikante Verlängerung des PR-Intervalls um >220 ms (PQ).
    • AV-Block zweiten oder dritten Grades
    • anhaltende Herzrhythmusstörungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Vorhofflimmern oder supraventrikuläre Tachykardie, oder jede symptomatische Arrhythmie, mit Ausnahme isolierter Extrasystolen
    • abnormale T-Wellen-Morphologie, die sich auf die QT/QTc-Beurteilung auswirken kann
    • QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel (QTcF) >450 ms (Männer und Frauen)
    • Alle anderen EKG-Anomalien im Standard-12-Kanal-EKG und 24-Stunden-12-Kanal-Holter-EKG oder einer gleichwertigen Beurteilung, die nach Ansicht des Prüfarztes die EKG-Analyse beeinträchtigen. Teilnehmer mit grenzwertigen Anomalien können eingeschlossen werden, wenn die Abweichungen kein Problem darstellen Sicherheitsrisiko und sofern zwischen dem beauftragten Kardiologen und dem PI vereinbart.

11. Die Vitalfunktionen liegen beim Screening oder am ersten Tag durchgängig außerhalb des normalen Bereichs. Der akzeptable Normalbereich ist wie folgt:

    • Herzfrequenz in Rückenlage 40–100 Schläge pro Minute (nach mindestens fünf Minuten Ruhe in Rückenlage)

    • Blutdruck in Rückenlage (nach mindestens fünf Minuten Ruhe in Rückenlage):

      • Systolischer Blutdruck: 90 - 140 mmHg
      • diastolischer Blutdruck: 40 - 90 mmHg
12. Hat beim Screening einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder Human-Immundefizienz-Virus-Antikörper (HIV-Ab).
13. Hat Gesamtbilirubin, ALT oder AST beim Screening konstant > ULN (bis zu zwei Wiederholungen können während des Screening-Zeitraums durchgeführt werden; Freiwillige können einbezogen werden, wenn zwei der drei Gesamtergebnisse ≤ ULN sind) oder hat Gesamtbilirubin, ALT oder AST >ULN am Tag -1 (leichte Abweichungen vom Ausgangswert können zulässig sein, wenn sie vom Prüfer als nicht klinisch signifikant erachtet werden)
14. Hat ein Hämoglobin, eine Thrombozytenzahl, eine Gesamtzahl weißer Blutkörperchen, Lymphozyten oder Monozyten, die unter der unteren Normgrenze (LLN) liegen (bis zu zwei Wiederholungen können während des Screening-Zeitraums und am Tag -1 durchgeführt werden (Teilnehmer können eingeschlossen werden, wenn zwei vorhanden sind). (eines der drei Gesamtergebnisse ist beim Screening größer oder gleich LLN). Wenn ein deutlicher Tageseffekt auf das Ergebnis vorliegt, können Teilnehmer einbezogen werden, wenn Abweichungen vom Prüfer als nicht klinisch relevant erachtet werden
15. Alle anderen abnormalen Befunde bei Vitalfunktionen, EKG, körperlicher Untersuchung oder Laboruntersuchung von Blut- und Urinproben, die nach Einschätzung des Prüfers die Studie beeinträchtigen oder ein zusätzliches Risiko bei der Teilnahme darstellen könnten
16. Positive Testergebnisse auf Alkohol oder Drogenmissbrauch beim Screening oder am Tag -1
17. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind (einschließlich eines positiven Serumschwangerschaftstests beim Screening oder am Tag -1) oder stillen
18. Männliche Teilnehmer mit einer Partnerin, die zum Zeitpunkt des Screenings oder am ersten Tag schwanger ist oder stillt oder voraussichtlich während des Testzeitraums schwanger sein wird
19. Anamnese oder klinischer Nachweis von Substanz- und/oder Alkoholmissbrauch innerhalb der zwei Jahre vor dem Screening. Alkoholmissbrauch wird als regelmäßiger wöchentlicher Konsum von mehr als 14 Einheiten (sowohl für Männer als auch für Frauen) definiert. Dabei wird der folgende Alkohol-Tracker des National Health Service (NHS) verwendet: https://www.nhs.uk/oneyou/for-your-body/ Ohne Alkohol/Kennen Sie Ihre Alkoholeinheiten/
20. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 90 Tagen oder fünf Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Prüfmedikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
21. Konsum von Tabak in jeglicher Form (z.B. Rauchen oder Kauen) oder andere nikotinhaltige Produkte in jeglicher Form (z.B. Kaugummi, Pflaster, elektronische Zigaretten) innerhalb von sechs Monaten vor dem geplanten ersten Tag der Dosierung
22. Hat Medikamente eingenommen (siehe Liste als Referenz: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#transporter) das entweder ein mäßiger oder starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 ist, innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem geplanten ersten Tag der Dosierung
23. Darüber hinaus dürfen die Teilnehmer in den 30 Tagen vor der geplanten ersten IMP-Verabreichung keine anderen Substanzen konsumiert haben, von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4-Systems sind, wie etwa Grapefruit- oder Cranberrysaft enthaltende Produkte
24. Hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Tag 1 des Dosierungszeitraums andere verschreibungspflichtige Medikamente (ausgenommen hormonelle Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie) eingenommen, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Studie beeinträchtigen oder ein Problem darstellen zusätzliches Risiko bei der Teilnahme
25. Hat während der sieben Tage oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Tag 1 des vom Prüfer beurteilten Dosierungszeitraums rezeptfreie Medikamente (einschließlich Multivitamin-, Kräuter- oder homöopathische Präparate) eingenommen wahrscheinlich die Studie beeinträchtigen oder ein zusätzliches Risiko bei der Teilnahme darstellen
26. Einnahme von pflanzlichen Heilmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln, die pflanzliche Heilmittel enthalten, in den 30 Tagen vor dem geplanten ersten Tag des Dosierungszeitraums
27. Einnahme von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden vor der Untersuchung und Aufnahme
28. Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber den Prüfpräparaten, einer eng verwandten Verbindung oder einem der genannten Inhaltsstoffe
29. Vorgeschichte schwerwiegender allergischer Reaktionen (z. B. Anaphylaxie, Angioödem, jedoch ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien) gegen jedes Produkt (Lebensmittel, Arzneimittel usw.)
30. Spende von Blut oder Blutprodukten (ausgenommen Plasma) innerhalb von 90 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikation
31. Hat eine geistige Behinderung oder Sprachbarrieren, die ein angemessenes Verständnis, eine ausreichende Zusammenarbeit oder die Einhaltung der Prüfungsanforderungen verhindern
32. Die Unfähigkeit, einen standardisierten Diät- und Essensplan einzuhalten, oder die Unfähigkeit, zu fasten, wie es während der Studie erforderlich ist
33. Unfähigkeit, acht Tabletten kurz hintereinander zu schlucken
34. Teilnehmer mit Venen an einem Arm, die für eine intravenöse Punktion oder Kanülierung ungeeignet sind (z. B. schwer zu lokalisierende Venen oder Neigung zum Platzen bei der Punktion)
35. Früheres Screening-Versagen (wobei die Ursache des Screening-Versagens nicht als vorübergehend angesehen wird), Randomisierung, Teilnahme oder Einschreibung in diese Studie. Teilnehmer, die aufgrund vorübergehender, nicht medizinisch bedeutsamer Probleme zunächst nicht bestanden haben, haben Anspruch auf ein erneutes Screening, sobald die Ursache behoben ist
36. Teilnehmer, die vier Wochen vor der ersten Dosisverabreichung oder innerhalb einer Woche nach Abschluss der Studie eine COVID-19-Impfung erhalten haben oder eine solche Impfung planen
37. Alle Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Freiwillige für die Einschreibung ungeeignet wäre oder die Teilnahme oder den Abschluss der Studie durch die Teilnehmer beeinträchtigen könnten.