En sund frivillig sikkerhedsundersøgelse af pyronaridin-tetraphosphat taget i kombination med piperaquin-tetraphosphat

Inklusionskriterier:

1. Sort mand eller kvinde af afrikansk oprindelse syd for Sahara (defineret som deltagere, hvis forældre både er sorte og af afrikansk oprindelse syd for Sahara) i alderen ≥18 år til ≤45 år på datoen for underskrivelse af informeret samtykke. Dette inklusionskriterium vil først blive vurderet ved screeningsbesøget

2. Sund som defineret af:

   • fraværet af klinisk signifikant sygdom og operation inden for fire uger før dosering. Deltagere, der kaster op inden for 24 timer før dosis, vil blive nøje evalueret for kommende sygdom/sygdom. Inklusion før dosering er efter investigators skøn
   • fraværet af klinisk signifikant historie med neurologisk, endokrin, kardiovaskulær, respiratorisk, hæmatologisk, immunologisk, psykiatrisk, gastrointestinal, nyre-, lever- og metabolisk sygdom

3. Deltagerne skal acceptere at bruge følgende præventionskrav i den gældende varighed:

   • Kvindelige deltagere i ikke-fertil alder (WNCBP): Defineret som enten postmenopausale (bevis på overgangsalderen baseret på en kombination af amenoré i mindst et år og øget serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau [>30 IE/L]), eller kirurgisk sterilisation (bevis på hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi) PRØVNING PÅKRÆVET: Ingen
   • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (WOCBP), som forventer at være seksuelt aktive med en mand under forsøget (fra en komplet menstruationscyklus før den første IMP-indgivelse til 13 uger efter den sidste IMP-indgivelse):

   NØDVENDIG PRÆVÆNTION: Meget effektiv prævention skal starte en komplet menstruationscyklus før den første doseringsdag og fortsætte indtil 13 uger efter den sidste IMP-indgivelse. Meget effektive præventionsmetoder til WOCBP omfatter:

   • kombineret (dvs. østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

     • mundtlig
     • intravaginalt
     • transdermal

   • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning:

     • mundtlig
     • injicerbar
     • implanterbar
   • intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
   • intrauterin enhed (IUD)
   • bilateral tubal okklusion
   • infertil mandlig partner (f. vasektomeret, permanent steril efter bilateral orkidektomi eller enhver anden dokumenteret årsag til infertilitet)
   • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (WOCBP), som indvilliger i at forblive afholdende under forsøgets varighed (fra en komplet menstruationscyklus før den første IMP-indgivelse indtil 13 uger efter den sidste IMP-indgivelse):

   NØDVENDIG FORBEHANDLING: Afholdenhed (seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med forsøgsbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Kalender-, symptotermiske og post-ægløsnings-præventionsmetoder anses ikke for at svare til abstinenser)

   • Mandlige deltagere, som indvilliger i at forblive afholdende under forsøgets varighed (fra første IMP-indgivelse til 13 uger efter den sidste IMP-indgivelse): PRÆVÆNING PÅKRÆVET: Afholdenhed (seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afholde sig fra heteroseksuel samleje i hele risikoperioden forbundet med forsøgsbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil) Hvis situationen ændrer sig efter dosis under forsøget, skal deltagerne bruge kondom med eller uden sæddræbende middel.

   • Mandlige deltagere, som forventer at være seksuelt aktive i forsøgsperioden (fra første IMP-indgivelse til 13 uger efter den sidste IMP-indgivelse) med en kvinde, der enten er en WOCBP, en kvinde, der er gravid og/eller ammer:

   NØDVENDIG PRÆVÆN: Fra den første dag af doseringen til slutningen af ​​den systemiske eksponering af forsøgslægemidlet. Acceptable metoder er:

   • mandligt kondom med eller uden sæddræbende middel
   • infertil mand (f.eks. vasektomeret, permanent steril efter bilateral orkidektomi eller enhver anden dokumenteret årsag til infertilitet)
4. Deltagerne skal acceptere ikke at donere sæd eller æg fra tidspunktet for den første administration af forsøgsmedicin og indtil tre måneder efter afslutningen af ​​den systemiske eksponering af forsøgslægemidlet
5. Deltagerne skal have en kropsvægt på 50 kg eller mere og et BMI på mellem 18,0 kg/m² - 28,0 kg/m² (inklusive) ved screening
6. Tilfredsstillende medicinsk vurdering uden klinisk signifikante eller relevante abnormiteter som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-aflednings-EKG og klinisk laboratorieevaluering (hæmatologi, biokemi, koagulation og urinanalyse), som med rimelighed kan forstyrre deltagerens deltagelse i eller evne til at fuldføre forsøget som vurderet af efterforskeren
7. Evne til at give skriftligt, personligt underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i forsøget i overensstemmelse med ICH Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (R2) (2016) og gældende regler, før du gennemfører eventuelle forsøgsrelaterede procedurer
8. En forståelse, evne og vilje til fuldt ud at overholde forsøgsprocedurer og restriktioner.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel eller tilbagevendende sygdom (f. kardiovaskulære, hæmatologiske, neurologiske, endokrine, immunologiske, nyre-, lever- eller gastrointestinale tilstande, herunder kolecystektomi eller gastrektomi), som kan påvirke virkningen, absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​PYR eller PQP eller kan påvirke kliniske vurderinger eller kliniske laboratorieevalueringer
2. Enhver historie med anfald eller epilepsi
3. Enhver historie med lysfølsomhed
4. Enhver dokumenteret retinopati
5. Historie om malaria i de foregående to år
6. En score på 20 eller mere på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) [26].
7. Aktuel eller relevant historie med fysisk eller psykiatrisk sygdom, der ikke er stabil eller kan kræve en ændring i behandlingen eller brug af forbudte terapier under forsøget, som gør det usandsynligt, at deltageren fuldt ud vil opfylde kravene i forsøget eller fuldføre forsøget, eller enhver tilstand, der udgør en unødig risiko fra undersøgelsesproduktet eller forsøgsprocedurerne
8. Enhver anden væsentlig sygdom eller lidelse, som efter efterforskerens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i forsøget eller kan påvirke resultatet af forsøget eller deltagerens mulighed for at deltage i forsøget
9. Anamnese eller tilstedeværelse af en af ​​følgende hjertesygdomme: kendte strukturelle hjerteabnormaliteter; familiehistorie med langt QT-syndrom; hjertesynkope eller tilbagevendende, idiopatisk synkope; træningsrelaterede klinisk signifikante hjertehændelser

10. Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG eller klinisk vigtige abnormiteter, der kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer. Dette inkluderer deltagere med et af følgende (ved screening eller dag -1):

    • sinusknudedysfunktion
    • klinisk signifikant PR >220 msecs (PQ) interval forlængelse
    • anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering
    • vedvarende hjertearytmier inklusive (men ikke begrænset til) atrieflimren eller supraventrikulær takykardi, eller enhver symptomatisk arytmi, med undtagelse af isolerede ekstrasystoler
    • unormal T-bølgemorfologi, som kan påvirke QT/QTc-vurderingen
    • QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 ms (mænd og kvinder)
    • eventuelle andre EKG-abnormiteter i standard 12-aflednings-EKG og 24-timers 12-aflednings Holter-EKG eller en tilsvarende vurdering, som efter investigators vurdering vil forstyrre EKG-analysen. Deltagere med borderline abnormiteter kan inkluderes, hvis afvigelserne ikke udgør en sikkerhedsrisiko, og hvis det er aftalt mellem den udpegede kardiolog og PI.

11. Har vitale tegn konsekvent uden for normalområdet ved screening eller dag -1. Det acceptable normalområde er som følger:

    • rygliggende HR 40 - 100 bpm (efter mindst fem minutters liggende hvile)

    • liggende blodtryk (efter mindst fem minutters liggende hvile):

      • systolisk blodtryk: 90 - 140 mmHg
      • diastolisk blodtryk: 40 - 90 mmHg
12. Har en positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof (HCV Ab) eller humant immundefektvirus antistof (HIV Ab) ved screening
13. Har total bilirubin, ALAT eller ASAT konsekvent >ULN ved screening (op til to gentagelser kan tages i løbet af screeningsperioden; frivillig kan inkluderes, hvis to ud af de tre samlede resultater er ≤ULN), eller har total bilirubin, ALAT eller ASAT >ULN på dag -1 (milde variationer fra baseline kan tillades, hvis investigator vurderer det som ikke klinisk signifikant)
14. Har et hæmoglobin-, blodpladetal, totalt antal hvide blodlegemer, lymfocyt- eller monocyttertal mindre end Lower Limit of Normal (LLN) (op til to gentagelser kan tages i løbet af screeningsperioden og på dag -1 (deltagere kan inkluderes, hvis to ud af de tre samlede resultater er større eller lig med LLN), ved screening. Hvor der er en klar daglig effekt på resultatet, kan deltagere inkluderes, hvis variationer anses for ikke klinisk relevante af investigator
15. Alle andre unormale fund på vitale tegn, EKG, fysisk undersøgelse eller laboratorieevaluering af blod- og urinprøver, som efterforskeren vurderer som sandsynligt vil forstyrre forsøget eller udgøre en yderligere risiko ved at deltage
16. Positive testresultater for alkohol eller stoffer ved screening eller dag -1
17. Kvindelige deltagere, der er gravide (inklusive en positiv serumgraviditetstest ved screening eller på dag -1) eller ammer
18. Mandlige deltagere med en eller flere kvindelige partnere, der er (er) gravid eller ammer ved screening eller på dag -1, eller som forventes at være i forsøgsperioden
19. Anamnese eller kliniske beviser for stof- og/eller alkoholmisbrug inden for de to år før screening. Alkoholmisbrug er defineret som et regelmæssigt ugentligt indtag på mere end 14 enheder (for både mænd og kvinder), ved hjælp af følgende alkoholtracker fra National Health Service (NHS): https://www.nhs.uk/oneyou/for-your-body/ drik-mindre/kend-din-alkohol-enheder/
20. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 90 dage eller fem halveringstider forud for den første dosis af forsøgsmedicin (alt efter hvad der er længst)
21. Brug af tobak i enhver form (f. rygning eller tygning) eller andre nikotinholdige produkter i enhver form (f. tyggegummi, plaster, elektroniske cigaretter) inden for seks måneder før den planlagte første dag for dosering
22. Har brugt nogen form for medicin (se listen for reference: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#transporter) der er enten en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4 inden for 30 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den planlagte første doseringsdag
23. Derudover må deltagerne ikke have indtaget andre stoffer, der vides at være potente hæmmere eller inducere af CYP3A4-systemet, såsom produkter indeholdende grapefrugt eller tranebærjuice i de 30 dage før den planlagte første IMP-administration
24. Har brugt anden receptpligtig medicin (undtagen hormonprævention og hormonerstatningsterapi) inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 1 i doseringsperioden, som efterforskeren vurderer sandsynligvis vil forstyrre forsøget eller udgøre en yderligere risiko ved at deltage
25. Har brugt håndkøbsmedicin (herunder multivitamin-, urte- eller homøopatiske præparater;) i løbet af de syv dage eller fem halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) forud for dag 1 i doseringsperioden, som efterforskeren vurderer vil sandsynligvis forstyrre forsøget eller udgøre en yderligere risiko ved at deltage
26. Indtagelse af naturlægemidler eller kosttilskud indeholdende et naturlægemiddel i de 30 dage før den planlagte dag 1 i doseringsperioden
27. Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer før screening og indlæggelse
28. Kendt eller mistænkt intolerance eller overfølsomhed over for forsøgsprodukterne, enhver nært beslægtet forbindelse eller nogen af ​​de angivne ingredienser
29. Anamnese med betydelig allergisk reaktion (f. anafylaksi, angioødem, men med undtagelse af ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier) over for ethvert produkt (fødevarer, lægemidler osv.)
30. Donation af blod eller blodprodukter (eksklusive plasma) inden for 90 dage før indgivelse af forsøgsmedicin
31. Har en mental invaliditet eller sprogbarrierer, der udelukker tilstrækkelig forståelse, samarbejde eller overholdelse af prøvekravene
32. En manglende evne til at følge en standardiseret diæt og måltidsplan eller manglende evne til at faste, som krævet under forsøget
33. Manglende evne til at sluge otte tabletter i kort rækkefølge
34. Deltagere med vener på begge arme, der er uegnede til intravenøs punktering eller kanylering (f. vener, der er svære at lokalisere, eller en tendens til at briste under punktering)
35. Tidligere skærmfejl (hvor årsagen til skærmfejlen ikke anses for at være midlertidig), randomisering, deltagelse eller tilmelding til dette forsøg. Deltagere, der oprindeligt fejlede på grund af midlertidige ikke-medicinsk signifikante problemer, er berettiget til genscreening, når årsagen er løst
36. Deltagere, der har modtaget eller planlægger at modtage en COVID-19-vaccination fire uger før første dosisindgivelse eller inden for en uge efter forsøgets afslutning
37. Eventuelle forhold, som efter efterforskerens mening ville gøre den frivillige uegnet til tilmelding eller kunne forstyrre deltagernes deltagelse i eller afslutning af forsøget.