Um estudo de segurança de voluntários saudáveis de tetrafosfato de pironaridina tomado em combinação com tetrafosfato de piperaquina
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupo paralelo em voluntários adultos saudáveis para determinar a tolerabilidade e segurança da pironaridina (PYR) coadministrada com piperaquina (PQP) em condições de jejum
O estudo é um ensaio clínico envolvendo dois medicamentos chamados piperaquina (PQP) e pironaridina (PYR) que, em combinação com diidroartemisinina (DHA) e artesunato (ART), respectivamente, estão em uso clínico há mais de 20 anos para tratar episódios agudos de malária. Sabe-se que o PYR e o PQP são bem tolerados e proporcionam um tratamento eficaz para a infecção por malária quando administrados nas suas combinações licenciadas, mas nunca foram administrados juntos em combinação antes.
Esta nova combinação está a ser considerada para desenvolvimento para a prevenção da malária (ou seja, quimioprofilaxia) na África Subsaariana e, portanto, os participantes do ensaio serão provenientes exclusivamente de uma população dessa origem.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Em 2019, estima-se que ocorreram 229 milhões de casos de malária em todo o mundo, com aproximadamente 94% a ocorrer na Região Africana da OMS, causando 409 000 mortes, das quais cerca de dois terços ocorreram em crianças com menos de cinco anos de idade. Além disso, estima-se que ocorreram 33 milhões de gravidezes nos países de transmissão moderada a elevada da Região Africana da OMS, das quais 35% (12 milhões) foram expostas à infecção por malária durante a gravidez.
A gestão de casos com medicamentos antimaláricos altamente eficazes contribuiu para a diminuição da morbilidade e mortalidade por malária. Contudo, a administração preventiva de medicamentos antimaláricos também é recomendada para utilização em populações seleccionadas de alto risco, independentemente do estado de infecção por malária, tanto para tratar quaisquer infecções não reconhecidas por Plasmodium como para prevenir novas infecções. Estes tratamentos preventivos previnem ou curam doenças maláricas não detectadas com o objectivo de atingir níveis terapêuticos de medicamentos no sangue durante o período de maior risco (OMS 2021). A OMS recomenda fortemente, com evidência de alta qualidade, as seguintes terapias quimiopreventivas da malária: quimioprevenção sazonal da malária (SMC), tratamento preventivo intermitente em bebés (IPTi) e tratamento preventivo intermitente da malária durante a gravidez (IPTp).
Apesar da forte evidência de quimioprevenção em saúde pública, apenas a Sulfadoxina-pirimetamina (SP) e a Sulfadoxina-pirimetamina mais amodiaquina (SPAQ) são atualmente recomendadas pela OMS para quimioprevenção, cujo uso está atualmente ameaçado pelo aumento da resistência à SP. A estratégia do patrocinador do estudo, Medicines for Malaria Venture (MMV), é recombinar os antimaláricos existentes e aprovados, utilizados individualmente para o tratamento da malária, com o objectivo de quimioprevenção da malária. Como parte desta estratégia, foi realizada uma revisão da potencial eficácia e duração da protecção, da segurança e tolerabilidade, bem como do risco de aparecimento de resistência dos produtos actualmente aprovados, com vista a identificar uma nova combinação de dois medicamentos registados. produtos que possam ser adequados para a quimioprevenção da malária.
Uma combinação de tetrafosfato de pironaridina (PYR) e tetrafosfato de piperaquina (PQP) foi considerada como tendo potencial para este fim. Na União Europeia, o PQP é comercializado numa combinação de dose fixa com o antimalárico de ação curta dihidroartemisinina (DHA) como Eurartesim® para o tratamento da malária aguda não complicada. O PYR numa combinação de dose fixa com artesunato (AS) recebeu parecer científico positivo da EMA através do Artigo 58 e é comercializado na Coreia do Sul e em muitos países onde a malária é endémica em África e no Sudeste Asiático como Pyramax® para o tratamento da malária aguda não complicada. A eficácia da PYR e da PQP combinadas com os derivados da artemisinina foi demonstrada no tratamento da malária não complicada em vários ensaios clínicos em diferentes regiões e estas combinações têm sido utilizadas clinicamente há pelo menos 20 e 40 anos, respetivamente.
Este estudo em adultos saudáveis será o primeiro a avaliar a administração combinada de tetrafosfato de pironaridina (PYR) e tetrafosfato de piperaquina (PQP) em humanos. Um desenho de grupo paralelo (n=40) incluindo uma coorte de placebo será usado para avaliar a segurança/tolerabilidade e farmacocinética dos dois tratamentos como monoterapia ou em combinação. Até onde sabemos, este estudo será o primeiro estudo em humanos com esta nova combinação. As doses aprovadas de PQP e PYR para tratamento da malária em adultos foram escolhidas para este ensaio e quatro braços de tratamento que incluem o uso de placebos correspondentes facilitarão a discriminação da contribuição dos tratamentos para qualquer sinal de segurança/tolerabilidade e determinarão a farmacocinética de PYR e PQP quando administrado isoladamente e em combinação.
Dada a população-alvo final, o estudo será realizado em participantes negros saudáveis de origem da África Subsaariana (definidos como participantes cujos pais biológicos são negros e de origem da África Subsaariana).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, SE1 1YR
- Richmond Pharmacology Ltd
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homem ou mulher negra, de origem da África Subsaariana (definida como participantes cujos pais são negros e de origem da África Subsaariana) com idade ≥18 anos a ≤45 anos na data da assinatura do consentimento informado. Este critério de inclusão só será avaliado na visita de triagem
Saudável conforme definido por:
- a ausência de doença clinicamente significativa e cirurgia nas quatro semanas anteriores à dosagem. Os participantes que vomitarem nas 24 horas anteriores à dose serão cuidadosamente avaliados quanto a doenças/doenças futuras. A pré-dosagem de inclusão fica a critério do investigador
- a ausência de história clinicamente significativa de doença neurológica, endócrina, cardiovascular, respiratória, hematológica, imunológica, psiquiátrica, gastrointestinal, renal, hepática e metabólica
Os participantes devem concordar em usar os seguintes requisitos contraceptivos durante o período aplicável:
- Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar (WNCBP): definidas como pós-menopausa (evidência de menopausa baseada em uma combinação de amenorreia por pelo menos um ano e aumento do nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) [>30 UI/L]), ou esterilização cirúrgica (evidência de histerectomia e/ou ooforectomia bilateral) CONTRACEPÇÃO NECESSÁRIA: Nenhuma
- Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) que prevêem ser sexualmente ativas com um homem durante o estudo (de um ciclo menstrual completo antes da primeira administração de ME até 13 semanas após a última administração de ME):
CONTRACEPÇÃO NECESSÁRIA: A contracepção altamente eficaz deve iniciar um ciclo menstrual completo antes do primeiro dia de administração e continuar até 13 semanas após a última administração de ME. Os métodos contraceptivos altamente eficazes para WOCBP incluem:
combinado (ou seja, contracepção hormonal contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação:
- oral
- intravaginal
- transdérmico
contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação:
- oral
- injetável
- implantável
- sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)
- dispositivo intrauterino (DIU)
- oclusão tubária bilateral
- parceiro masculino infértil (ex. vasectomizado, permanentemente estéril após orquidectomia bilateral ou qualquer outra causa documentada de infertilidade)
- Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) que concordam em permanecer abstinentes durante o estudo (de um ciclo menstrual completo antes da primeira administração de ME até 13 semanas após a última administração de ME):
CONTRACEPÇÃO NECESSÁRIA: Abstinência (a abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do participante. Os métodos contraceptivos de calendário, sintotérmicos e pós-ovulação não são considerados equivalentes à abstinência)
• Participantes do sexo masculino, que concordam em permanecer abstinentes durante o estudo (desde a primeira administração de ME até 13 semanas após a última administração de ME): CONTRACEPÇÃO NECESSÁRIA: Abstinência (a abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais relações sexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos experimentais. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do participante. Se a situação mudar após a dose durante o ensaio, os participantes devem usar preservativo com ou sem espermicida.
• Participantes do sexo masculino, que prevêem ser sexualmente activos durante o período experimental (desde a primeira administração de ME até 13 semanas após a última administração de ME) com uma mulher que seja WOCBP, uma mulher que esteja grávida e/ou a amamentar:
CONTRACEPÇÃO NECESSÁRIA: Desde o primeiro dia de administração até o final da exposição sistêmica do medicamento em estudo. Os métodos aceitáveis são:
- preservativo masculino com ou sem espermicida
- homem infértil (por ex. vasectomizado, permanentemente estéril após orquidectomia bilateral ou qualquer outra causa documentada de infertilidade)
- Os participantes devem concordar em não doar esperma ou óvulos desde o momento da primeira administração do medicamento experimental até três meses após o final da exposição sistêmica do medicamento experimental
- Os participantes devem ter peso corporal igual ou superior a 50 kg e IMC entre 18,0 kg/m² - 28,0 kg/m² (inclusive) no momento da triagem
- Avaliação médica satisfatória, sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação clínica laboratorial (hematologia, bioquímica, coagulação e urinálise) que tenha probabilidade razoável de interferir na participação do participante ou capacidade de concluir o ensaio, conforme avaliado pelo Investigador
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz E6 (R2) (2016) de Boas Práticas Clínicas (GCP) da ICH e regulamentos aplicáveis, antes de concluir quaisquer procedimentos relacionados ao estudo
- Compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do ensaio.
Critério de exclusão:
- Doença atual ou recorrente (por ex. condições cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endócrinas, imunológicas, renais, hepáticas ou gastrointestinais ou outras, incluindo colecistectomia ou gastrectomia) que possam afetar a ação, absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de PYR ou PQP ou que possam afetar avaliações clínicas ou avaliações laboratoriais clínicas
- Qualquer história de convulsões ou epilepsia
- Qualquer história de fotossensibilidade
- Qualquer retinopatia documentada
- História da malária nos dois anos anteriores
- Uma pontuação de 20 ou mais no Inventário de Depressão de Beck e/ou uma resposta de 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) [26].
- História atual ou relevante de doença física ou psiquiátrica que não seja estável ou que possa exigir uma mudança no tratamento, ou uso de terapias proibidas durante o estudo, que torne improvável que o participante cumpra integralmente os requisitos do estudo ou conclua o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto experimental ou procedimentos de teste
- Qualquer outra doença ou distúrbio significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo, ou possa influenciar o resultado do estudo ou a capacidade do participante de participar do estudo
- A história ou presença de qualquer uma das seguintes condições cardíacas: anomalias cardíacas estruturais conhecidas; história familiar de síndrome do QT longo; síncope cardíaca ou síncope idiopática recorrente; eventos cardíacos clinicamente significativos relacionados ao exercício
Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso ou anormalidades clinicamente importantes que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Isso inclui participantes com qualquer um dos seguintes (na triagem ou no Dia -1):
- disfunção do nó sinusal
- prolongamento do intervalo PR clinicamente significativo> 220 mseg (PQ)
- Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau
- arritmias cardíacas sustentadas, incluindo (mas não limitadas a) fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular, ou qualquer arritmia sintomática, com exceção de extra-sístoles isoladas
- morfologia anormal da onda T que pode impactar na avaliação QT/QTc
- Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms (homens e mulheres)
- quaisquer outras anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações e no ECG Holter de 24 horas de 12 derivações ou uma avaliação equivalente que, na opinião do investigador, irá interferir na análise do ECG. Os participantes com anormalidades limítrofes podem ser incluídos se os desvios não representarem um risco de segurança, e se acordado entre o cardiologista nomeado e o PI.
Apresenta sinais vitais consistentemente fora da faixa normal na triagem ou no Dia -1. A faixa normal aceitável é a seguinte:
- supino FC 40 - 100 bpm (após pelo menos cinco minutos de repouso supino)
pressão arterial supina (após pelo menos cinco minutos de repouso supino):
- pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg
- pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg
- Tem um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo contra hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo contra vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem
- Tem bilirrubina total, ALT ou AST consistentemente >ULN na triagem (até duas repetições podem ser feitas durante o período de triagem; o voluntário pode ser incluído se dois dos três resultados totais forem ≤ULN), ou tem bilirrubina total, ALT ou AST >ULN no Dia -1 (variações leves da linha de base podem ser permitidas se consideradas não clinicamente significativas pelo investigador)
- Tem hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem total de glóbulos brancos, contagem de linfócitos ou monócitos inferior ao Limite Inferior do Normal (LLN) (até duas repetições podem ser feitas durante o período de triagem e no Dia -1 (os participantes podem ser incluídos se duas dos três resultados totais são maiores ou iguais a LLN), na triagem. Onde houver um claro efeito diurno no resultado, os participantes poderão ser incluídos se as variações forem consideradas clinicamente não relevantes pelo Investigador
- Quaisquer outras descobertas anormais em sinais vitais, ECG, exame físico ou avaliação laboratorial de amostras de sangue e urina que o Investigador julgue como suscetíveis de interferir no estudo ou representar um risco adicional na participação
- Resultados de teste positivos para álcool ou drogas de abuso na triagem ou no Dia -1
- Participantes do sexo feminino que estão grávidas (incluindo um teste sérico de gravidez positivo na triagem ou no Dia -1) ou amamentando
- Participantes do sexo masculino com parceira(s) do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando na triagem ou no Dia -1, ou que se espera que estejam durante o período experimental
- História ou evidência clínica de abuso de substâncias e/ou álcool nos dois anos anteriores à triagem. O abuso de álcool é definido como a ingestão semanal regular de mais de 14 unidades (para homens e mulheres), usando o seguinte rastreador de álcool do Serviço Nacional de Saúde (NHS) https://www.nhs.uk/oneyou/for-your-body/ beba menos / conheça suas unidades de álcool /
- Tratamento com um medicamento experimental dentro de 90 dias ou cinco meias-vidas anteriores à primeira dose do medicamento experimental (o que for mais longo)
- Uso de tabaco sob qualquer forma (por ex. fumar ou mascar) ou outros produtos que contenham nicotina sob qualquer forma (por ex. chiclete, adesivo, cigarros eletrônicos) dentro de seis meses antes do primeiro dia planejado de dosagem
- Usou algum medicamento (ver lista para referência: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#transporter) que é um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A4 dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro dia planejado de administração
- Além disso, os participantes não devem ter consumido outras substâncias conhecidas por serem inibidores ou indutores potentes do sistema CYP3A4, como toranja ou produtos contendo suco de cranberry, nos 30 dias anteriores à primeira administração planejada de ME.
- Usou qualquer outro medicamento prescrito (excluindo contracepção hormonal e terapia de reposição hormonal) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 do período de dosagem que o Investigador julga que provavelmente interferirá no estudo ou representará um risco adicional em participar
- Usou qualquer medicamento de venda livre (incluindo preparações multivitamínicas, fitoterápicas ou homeopáticas;) durante os sete dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do Dia 1 do período de dosagem, que o Investigador julgar provavelmente interferirá no estudo ou representará um risco adicional na participação
- Consumo de quaisquer remédios fitoterápicos ou suplementos dietéticos que contenham remédios fitoterápicos nos 30 dias anteriores ao Dia 1 planejado do período de dosagem
- Ingestão de quaisquer sementes de papoula nas 24 horas anteriores à triagem e admissão
- Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos produtos sob investigação, qualquer composto estreitamente relacionado ou qualquer um dos ingredientes declarados
- História de reação alérgica significativa (por ex. anafilaxia, angioedema, mas excluindo alergias sazonais não tratadas, assintomáticas) a qualquer produto (alimentar, farmacêutico, etc.)
- Doação de sangue ou hemoderivados (excluindo plasma) dentro de 90 dias antes da administração do medicamento experimental
- Tem incapacidade mental ou barreiras linguísticas que impedem compreensão adequada, cooperação ou conformidade com os requisitos do ensaio
- Incapacidade de seguir uma dieta e horário de refeições padronizados ou incapacidade de jejuar, conforme exigido durante o estudo
- Incapacidade de engolir oito comprimidos em curta sucessão
- Participantes com veias em qualquer um dos braços inadequadas para punção intravenosa ou canulação (por exemplo, veias difíceis de localizar ou tendência a romper durante a punção)
- Falha de triagem anterior (onde a causa da falha de triagem não é considerada temporária), randomização, participação ou inscrição neste estudo. Os participantes que inicialmente falharam devido a problemas temporários não significativos do ponto de vista médico são elegíveis para nova triagem assim que a causa for resolvida
- Participantes que receberam ou planejam receber a vacinação contra a COVID-19 quatro semanas antes da administração da primeira dose ou dentro de uma semana após a conclusão do estudo
- Quaisquer condições que, na opinião do Investigador, tornariam o voluntário inadequado para inscrição ou poderiam interferir na participação dos participantes ou na conclusão do ensaio.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Combinação PYR e PQP
Dose única pela manhã nos Dias 1, 2 e 3 do estudo Tetrafosfato de pironaridina 540 mg (três comprimidos) se peso corporal 50kg - <65kg; OU, 720 mg (4 comprimidos) se o peso corporal for ≥65 kg Tetrafosfato de piperaquina 960 mg (três comprimidos) se o peso corporal for 50kg - <75kg; OU, 1280 mg (4 comprimidos) se peso corporal ≥75kg
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Um total de 24 participantes receberão tetrafosfato de pironaridina, dezesseis participantes receberão adicionalmente tetrafosfato de piperaquina, oito pacientes receberão adicionalmente placebo.
Um total de 24 participantes receberão tetrafosfato de piperaquina, dezesseis participantes receberão adicionalmente tetrafosfato de pironaridina, oito pacientes receberão adicionalmente placebo.
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Comparador de Placebo: Combinação PYR e Placebo
Dose única pela manhã nos Dias 1, 2 e 3 do estudo Tetrafosfato de pironaridina 540 mg (três comprimidos) se peso corporal 50kg - <65kg; OU, 720 mg (4 comprimidos) se o peso corporal for ≥65 kg Placebo correspondente para piperaquina (3 ou 4 comprimidos com base no peso corporal)
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Um total de 24 participantes receberão tetrafosfato de pironaridina, dezesseis participantes receberão adicionalmente tetrafosfato de piperaquina, oito pacientes receberão adicionalmente placebo.
Os comprimidos de placebo serão administrados em combinação com tetrafosfato de pironaridina (8 pacientes), OU, em combinação com tetrafosfato de piperaquina (8 pacientes), OU, apenas comprimidos de placebo correspondentes serão administrados (8 pacientes)
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Comparador de Placebo: Combinação de PQP e Placebo
Dose única pela manhã nos Dias 1, 2 e 3 do estudo Tetrafosfato de piperaquina 960 mg (três comprimidos) se peso corporal 50kg - <75kg; OU, 1.280 mg (4 comprimidos) se peso corporal ≥75kg Placebo correspondente para pironaridina (3 ou 4 comprimidos com base no peso corporal)
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Um total de 24 participantes receberão tetrafosfato de piperaquina, dezesseis participantes receberão adicionalmente tetrafosfato de pironaridina, oito pacientes receberão adicionalmente placebo.
Os comprimidos de placebo serão administrados em combinação com tetrafosfato de pironaridina (8 pacientes), OU, em combinação com tetrafosfato de piperaquina (8 pacientes), OU, apenas comprimidos de placebo correspondentes serão administrados (8 pacientes)
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Comparador Falso: Combinação Placebo
Dose única pela manhã nos dias 1, 2 e 3 do estudo Placebo correspondente para pironaridina (3 ou 4 comprimidos dependendo do peso corporal) e placebo correspondente piperaquina (3 ou 4 comprimidos dependendo do peso corporal)
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Os comprimidos de placebo serão administrados em combinação com tetrafosfato de pironaridina (8 pacientes), OU, em combinação com tetrafosfato de piperaquina (8 pacientes), OU, apenas comprimidos de placebo correspondentes serão administrados (8 pacientes)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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A incidência, gravidade e relação entre eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs).
Prazo: Desde o início da administração da PI - até a visita de acompanhamento, dia 30
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Desde o início da administração da PI - até a visita de acompanhamento, dia 30
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ulrike Lorch, MD, Richmond Pharmacology Limited
- Diretor de estudo: Stephan Chalon, MD PhD, MMV Medicines for Malaria Venture
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MMV_SMC_21_01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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