SG2501 Bezpečnostní studie u subjektů s recidivujícími nebo refrakterními hematologickými malignitami a lymfomy.

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

  1. Muž nebo žena ≥ 18 let.
  2. Ochotný a schopný poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a ochotný a schopný dodržet všechny postupy studie.

  3. Specifická kritéria pro zařazení do kohorty.

     1. Fáze Ia, eskalace dávky:

        • Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými relabujícími nebo refrakterními hematologickými malignitami a lymfomy na základě diagnózy WHO (2016), kteří jsou refrakterní nebo netolerující zavedené terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos.

        Poznámka: Mezi histologické podtypy, které jsou způsobilé pro zařazení podle kritérií WHO pro rok 2016, patří mnohočetný myelom (MM), chronické lymfoidní leukémie (CLL), Waldenstromova makroglobulinémie (WM), primární systémová amyloidóza (PSA), Hodgkinův lymfom (HL) a non-Hodgkinův Lymfom (NHL).

     2. Fáze Ib, kohorta 1 MM Histologicky nebo cytologicky potvrzený relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom na základě diagnózy WHO. Subjekt dostal alespoň 3 předchozí antimyelomové režimy včetně inhibitoru proteazomu (PI), protilátky CD38 a imunomodulačního činidla.

        • Za jeden režim je považována indukce, transplantace kostní dřeně s udržovací terapií nebo bez ní.
        • Refrakterní je definováno jako onemocnění, které nereaguje na terapii nebo progreduje do 60 dnů od poslední terapie. Nereagující onemocnění je definováno jako buď selhání dosažení minimální odpovědi, nebo rozvoj progresivního onemocnění během terapie
        • U subjektů, které dostaly více než 1 režim obsahující PI, musí být jejich onemocnění refrakterní na nejnovější režim obsahující PI.
        • U jedinců, kteří dostávali více než 1 režim obsahující imunomodulační látku, musí být jejich onemocnění refrakterní na nejnovější režim obsahující imunomodulační látku.

     3. Fáze Ib, kohorta DLBCL

        • Histologicky potvrzený de novo nebo transformovaný DLBCL na základě diagnózy WHO, relabující nebo refrakterní na chemoimunoterapii první linie (např. R-CHOP nebo ekvivalentní) a režimy záchrany druhé linie nebo autologní transplantaci hematopoetických buněk, a pro které není k dispozici žádná další známá léčba poskytnout klinický přínos.
        • Onemocnění, které je měřitelné nebo hodnotitelné z hlediska odpovědi podle Luganovy klasifikace pro lymfomy.

     Poznámka: To může záviset na mutačním stavu pacienta a vhodnosti pro alogenní transplantaci. Pacienti musí být ochotni podstoupit aspiráty/biopsie kostní dřeně podle specifikací protokolu; Ty budou provedeny podle protokolu, aby se vyhodnotila odpověď pacienta na léčbu.

  4. ECOG skóre ≤ 2.
  5. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

  6. Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí splnění všech následujících požadavků:

     1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem;
     2. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5x ULN; AST nebo ALT≤5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
  7. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCL) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).

  8. Hematologická funkce definovaná jako:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 10x10^9/l bez podpory růstovým faktorem Během 7 dnů před vstupem;
     2. počet krevních destiček≥75x10^9/l bez transfuze během 7 dnů před vstupem;
     3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez transfuze během 7 dnů před vstupem;
     4. Pro leukémii: Počet bílých krvinek (WBC) v periferní krvi pacienta musí být ≤20x10^9/l do 7 dnů od první dávky studovaného léku. Pacienti s počtem WBC > 20x10^9/l mohou být léčeni hydroxyureou (maximální dávka 4 g/den) během období screeningu, aby bylo dosaženo vstupních kritérií. Hydroxymočovina může pokračovat po dobu prvních 5 týdnů léčby (cyklus 1) ke kontrole počtu blastů podle uvážení zkoušejícího; hydroxyurea musí být ukončena po prvních 5 týdnech léčby. U těchto pacientů, u kterých není absolutně nižší hladina neutrofilů nebo krevních destiček pro zařazení do studie. Hematopoetické růstové faktory jsou zakázány.
  9. Koagulační testy INR≤ 2 nebo protrombinový čas ≤ 2× ULN.
  10. Základní ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno pomocí vícenásobné hradlové akvizice (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) nebo dolní hranice pro institucionální normální hodnotu.
  11. Zotavení do stupně 0-1 z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí protinádorovou terapií kromě alopecie, senzorické neuropatie stupně ≤2, lymfopenie a endokrinopatií kontrolovaných hormonální substituční terapií.
  12. Archivní nádorová tkáň bude požadována od všech pacientů pro explorativní výzkum biomarkerů. Pokud není k dispozici archivní nádorová tkáň, získá se čerstvá biopsie odebraná ze snadno dostupné nádorové léze. Stále může být zařazen pacient, který nemá snadno dostupný nádor. Nádorová tkáň není pro zařazení vyžadována, ale bude vyžadována oficiální patologická zpráva dokumentující pacientovu rakovinu.
  13. Pacienti musí být ochotni podstoupit transfuzi červených krvinek a/nebo krevních destiček, pokud je to klinicky indikováno.
  14. Subjekty (ženy ve fertilním věku a muži s plodnou partnerkou) musí být ochotni používat aktuálně uznávanou spolehlivou metodu antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu alespoň tří měsíců po poslední dávce studovaného léku. Tato opatření zahrnují, ale nejsou omezena na orální nebo implantabilní injekce hormonální antikoncepce; intrauterinní antikoncepční kroužek nebo umístění nitroděložního tělíska IUS); nebo použití bariérových metod, jako jsou kondomy nebo septum a spermicidní produkty. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nemohou být zařazeni:

  1. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění nebo primární nádory CNS. Pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou radiologicky a neurologicky stabilní ≥ 4 týdny po terapii zaměřené na CNS a jsou bez steroidů alespoň 2 týdny před podáním dávky, mohou být způsobilí pro zařazení do studie.
  2. Pro lymfom: transfuze červených krvinek do 2 týdnů před vstupem do studie.
  3. Hemolytická anémie z jakékoli příčiny (včetně Evansova syndromu) v anamnéze do 3 měsíců.
  4. Pozitivní přímý antiglobulinový test (DAT).
  5. Závažné nebo nekontrolované srdeční onemocnění vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV, nestabilní angina pectoris, i když je lékařsky kontrolována, infarkt myokardu v anamnéze během posledních 6 měsíců, závažné arytmie vyžadující léčbu.
  6. Významná (vyžadující antikoagulaci nebo transfuzi) trombotická nebo hemoragická příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie.
  7. Aktivní infekce vyžadující intravenózní terapii během 2 týdnů před podáním studovaného léku.
  8. Infekce HIV se současnou nebo anamnézou onemocnění definujícího AIDS nebo infekce HIV s počtem CD4+ T buněk < 350 buněk/μl bez ohledu na anamnézu onemocnění definujícího AIDS.
  9. Pacienti s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Pacienti se sérologickým průkazem chronické infekce HBV (definované pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě), kteří mají virovou zátěž pod limitní kvantifikací (titr HBV DNA < 200 IU/ml) a nejsou v současné době na virové supresivní terapii může být vhodný a měl by být prodiskutován s lékařským monitorem. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze by měli mít dokončenou kurativní antivirovou léčbu a měli by mít virovou zátěž pod limitem kvantifikace.
  10. protinádorová terapie během 5 poločasů nebo 4 týdnů (podle toho, co je kratší) nebo radiační terapie během 14 dnů před vstupem do studie; paliativní radioterapie na jednu oblast metastázy během 2 týdnů před vstupem do studie. Pokud pacient dostává vysoké dávky cytarabinu, lipozomálního cytarabinu nebo standardní dávky cytarabinu (100-200 mg/m2/den), musí být bez léku alespoň 2 týdny nebo dokud se pacient nezotaví z toxických účinků.
  11. Předchozí expozice jakékoli anti-CD47 monoklonální protilátce nebo protilátce SIRPa nebo fúznímu konstruktu SIRPa.
  12. Velká operace do 4 týdnů před vstupem do studie.
  13. Alergie na studovaný lék nebo složky jeho formulace nebo anamnéza alergické reakce 3.-4. stupně na léčbu jiným proteinovým produktem.
  14. Těhotné nebo kojící ženy.
  15. Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s použitím dvou přijatelných metod antikoncepce během léčby a dalších 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
  16. Předchozí nebo souběžná malignita během 2 let před vstupem, jiná než adekvátně léčený cervikální karcinom in situ, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, bazaliom, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom prostaty pod aktivním dohledem.
  17. Současné aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze vyžadující systémovou léčbu během 2 let před vstupem do studie s výjimkou vitiliga, vyléčeného dětského astmatu/atopie, diabetes mellitus I. typu nebo hypotyreózy, které lze zvládnout substituční terapií.
  18. Známá aktivní tuberkulóza.
  19. Známá aktivní infekce SARS-CoV-2.
  20. Použití systémových kortikosteroidů v dávce ekvivalentní > 10 mg/den prednisonu nebo jiné imunosupresivní látky během 2 týdnů před vstupem; Použití inhalačních, topických nebo oftalmologických steroidů je povoleno. Krátkodobé užívání kortikosteroidů v dávkách ekvivalentních > 10 mg/den prednisonu (např. premedikace pro intravenózní kontrast) je povoleno.
  21. Obdrželi alogenní transplantaci kmenových buněk do 3 měsíců před vstupem nebo GVHD po alogenní transplantaci kmenových buněk vyžadující systémová imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus.
  22. Symptomatické vnitřní onemocnění plic (chronická obstrukční plicní nemoc, plicní fibróza).
  23. Živá virová vakcína do 28 dnů před vstupem do studie.
  24. Alergie na studovaný lék nebo složky jeho formulace nebo anamnéza alergické reakce 3.-4. stupně na léčbu jiným proteinovým produktem.
  25. Intolerantní k IV infuzi.
  26. Jakákoli jiná závažná základní léčba (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaná hypertenze, aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky poruch koagulace a srážlivosti), psychiatrické, psychické, rodinné nebo geografické stavy, které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivňovat s plánovaným stagingem, léčbou a sledováním ovlivňují compliance pacienta nebo vystavují pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
  27. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející nebo primární lékař domnívá, že nemusí být vhodný pro účast ve studii