SG2501 Sikkerhedsundersøgelse i forsøgspersoner med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter og lymfom.

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

  1. Mand eller kvinde ≥ 18 år.
  2. Villig og i stand til at give underskrevet og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.

  3. Kohortespecifikke inklusionskriterier.

     1. Fase Ia, dosiseskalering:

        • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter og lymfom baseret på WHO(2016) diagnose, som er refraktære over for eller intolerante over for etablerede behandlinger, der vides at give kliniske fordele.

        Bemærk: de histologiske undertyper, der er kvalificerede til tilmelding i henhold til WHO-kriterierne fra 2016, omfatter myelomatose (MM), kronisk lymfoid leukæmi (CLL), Waldenstrom Macroglobulinemia (WM) primær systemisk amyloidose (PSA), Hodgkins lymfom (HL) og Non-Hodgkin Lymfom (NHL).

     2. Fase Ib, Cohort1 MM Histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende eller refraktær myelomatose baseret på WHO-diagnose. Forsøgspersonen har modtaget mindst 3 tidligere antimyelomregimer, herunder en proteasomhæmmer (PI), et CD38-antistof og et immunmodulerende middel.

        • Induktion, knoglemarvstransplantation med eller uden vedligeholdelsesbehandling betragtes som én kur.
        • Refraktær er defineret som sygdom, der ikke reagerer på terapi eller skrider frem inden for 60 dage efter sidste terapi. Ikke-responsiv sygdom er defineret som enten manglende opnåelse af minimal respons eller udvikling af progressiv sygdom under behandling
        • For forsøgspersoner, der har modtaget mere end 1 kur indeholdende en PI, skal deres sygdom være refraktær over for det seneste PI-holdige regime.
        • For subjekter, der har modtaget mere end 1 kur indeholdende et immunmodulerende middel, skal deres sygdom være refraktær over for det seneste regime, der indeholder immunmodulerende middel.

     3. Fase Ib, kohorte DLBCL

        • Histologisk bekræftet de novo eller transformeret DLBCL baseret på WHO-diagnose, recidiverende eller refraktær over for første linje kemoimmunterapi (f.eks. R-CHOP eller tilsvarende) og anden linje redningsregimer eller autolog hæmatopoetisk celletransplantation, og for hvem der ikke er yderligere terapi tilgængelig, som er kendt at give kliniske fordele.
        • Sygdom, der kan måles eller vurderes for respons i henhold til Lugano-klassifikationen for lymfomer.

     Bemærk: Dette kan afhænge af patientens mutationsstatus, berettigelse til allogen transplantation. Patienter skal være villige til at gennemgå knoglemarvsaspirater/biopsier i henhold til protokolspecifikationer; Disse vil blive udført efter protokolskema for at evaluere patientens respons på behandlingen.

  4. ECOG-score≤ 2.
  5. Forventet levetid ≥ 12 uger.

  6. Tilstrækkelig leverfunktion som dokumenteret ved at opfylde alle følgende krav:

     1. Total bilirubin≤1,5 x øvre grænse for normal(ULN) eller≤3x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom;
     2. Aspartataminotransferase(AST) og alaninaminotransferase(ALT)≤2,5x ULN; AST eller ALT≤5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
  7. Nyre: serumkreatinin≤1,5x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault Formula).

  8. Hæmatologisk funktion defineret som:

     1. Absolut neutrofiltal (ANC)≥ 10x10^9/L uden vækstfaktorstøtte Inden for 7 dage før indrejse;
     2. Blodpladeantal≥75x10^9/L uden transfusion inden for 7 dage før indrejse;
     3. Hæmoglobin≥ 8g/dL uden transfusion inden for 7 dage før indrejse;
     4. For leukæmi: Antallet af hvide blodlegemer (WBC) i patientens perifere blod skal være ≤20x10^9/L inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter med WBC-tal >20x10^9/L kan behandles med hydroxyurinstof (maksimal dosis 4g/d) i løbet af screeningsperioden for at opnå adgangskriterier. Hydroxyurea kan fortsættes i de første 5 ugers behandling (cyklus 1) for at kontrollere blasttællinger efter investigators skøn; hydroxyurinstof skal stoppes efter de første 5 ugers behandling. For disse patienter, hvor der ikke er et absolut lavere niveau for neutrofiler eller blodplader til registrering Blodplader og RBC kan transfunderes som klinisk indiceret. Hæmatopoietiske vækstfaktorer er forbudt.
  9. Koagulationstest INR≤ 2 eller protrombintid ≤ 2×ULN.
  10. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) eller nedre grænse for institutionel normalværdi.
  11. Genopretning, til grad 0-1, fra bivirkninger relateret til tidligere anticancerterapi undtagen alopeci, grad ≤2 sensorisk neuropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi.
  12. Arkivtumorvæv vil blive anmodet fra alle patienter til eksplorativ biomarkørforskning. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt, vil der blive opnået en frisk biopsi, taget fra en let tilgængelig tumorlæsion. En patient, der ikke har en let tilgængelig tumor, kan stadig blive indskrevet. Tumorvæv er ikke påkrævet for tilmelding, men en officiel patologirapport, der dokumenterer patientens cancer, vil være påkrævet.
  13. Patienter skal være villige til at gennemgå transfusion med røde blodlegemer og/eller blodplader, hvis det er klinisk indiceret.
  14. Forsøgspersoner (kvinder i den fødedygtige alder og mænd med fertil kvindelig partner) skal være villige til at bruge den aktuelt accepterede pålidelige præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Disse foranstaltninger omfatter, men er ikke begrænset til, orale eller implanterbare injektioner af hormonelle præventionsmidler; intrauterin præventionsring eller placering af IUS intrauterin enhed); eller brug af barrieremetoder såsom kondomer eller septum og sæddræbende produkter. Postmenopausale kvinder skal have været amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke tilmeldes:

  1. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sygdom eller primære CNS-tumorer. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser, som er radiologisk og neurologisk stabile ≥ 4 uger efter CNS-styret behandling og er ude af steroider i mindst 2 uger før dosering, kan være berettiget til undersøgelse.
  2. Ved lymfom: transfusion af røde blodlegemer inden for 2 uger før studiestart.
  3. Anamnese med hæmolytisk anæmi af enhver årsag (inklusive Evans syndrom) inden for 3 måneder.
  4. Positiv direkte antiglobulintest (DAT).
  5. Alvorlig eller ukontrolleret hjertesygdom, der kræver behandling, kongestiv hjerteinsufficiens NYHA III eller IV, ustabil angina pectoris, selvom den er medicinsk kontrolleret, anamnese med myokardieinfarkt i løbet af de sidste 6 måneder, alvorlige arytmier, der kræver medicin.
  6. Betydelig (kræver antikoagulering eller transfusion) trombotisk eller hæmoragisk hændelse inden for 6 måneder før studiestart.
  7. Aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling inden for 2 uger før administration af studielægemidlet.
  8. HIV-infektion med en aktuel eller en historie med AIDS-definerende sygdom eller HIV-infektion med et CD4+ T-celletal < 350 celler/μL uanset historie med AIDS-definerende sygdom.
  9. Patienter med aktiv viral (enhver ætiologi) hepatitis er udelukket. Patienter med serologisk evidens for kronisk HBV-infektion (defineret ved en positiv hepatitis B-overfladeantigentest og en positiv anti-hepatitiskerneantistoftest), som har en viral belastning under grænsekvantificeringen (HBV DNA-titer < 200 IE/mL) og ikke er aktuelt på viral suppressiv behandling kan være berettiget og bør diskuteres med den medicinske monitor. Patienter med en anamnese med HCV-infektion bør have afsluttet kurativ antiviral behandling og have en viral belastning under kvantificeringsgrænsen.
  10. Anticancerterapi inden for 5 halveringstider eller 4 uger (alt efter hvad der er kortest) eller strålebehandling inden for 14 dage før studiestart; palliativ strålebehandling til et enkelt metastaseområde inden for 2 uger før studiestart. Hvis en patient får højdosis cytarabin, liposomalt cytarabin eller standarddosis cytarabin (100-200 mg/m2/dag), skal patienten holde sig fra lægemidlet i mindst 2 uger, eller indtil patienten er kommet sig over toksiske virkninger.
  11. Tidligere eksponering for et hvilket som helst anti-CD47 monoklonalt antistof eller SIRPα antistof eller SIRPα fusionskonstruktion.
  12. Større operation inden for 4 uger før studiestart.
  13. Allergi over for at studere lægemiddel eller komponenter i dets formulering eller historie med en grad 3-4 allergisk reaktion på behandling med et andet proteinprodukt.
  14. Gravide eller ammende kvinder.
  15. Mænd med en partner i den fødedygtige alder, som ikke giver samtykke til at bruge to acceptable præventionsmetoder under behandlingen og i yderligere 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
  16. Tidligere eller samtidig malignitet inden for 2 år før indtræden, bortset fra tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom-in-situ, lokaliseret pladecellekræft i huden, basalcellecarcinom, overfladisk blærekræft eller prostatacancer under aktiv overvågning.
  17. Samtidig aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før studiestart, undtagen vitiligo, forsvundet astma/atopi hos børn, type I diabetes mellitus eller hypothyroidisme, som kan håndteres ved substitutionsterapi.
  18. Kendt aktiv tuberkulose.
  19. Kendt aktiv SARS-CoV-2-infektion.
  20. Anvendelse af systemiske kortikosteroider i en dosis svarende til > 10 mg/d af prednison eller andet immunsuppressivt middel inden for 2 uger før indtræden; Brug af inhalerede, topiske eller oftalmologiske steroider er tilladt. Korttidsbrug af kortikosteroider i doser svarende til > 10 mg/d af prednison (f.eks. præmedicinering til IV-kontrast) er tilladt.
  21. Modtog allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før indtræden, eller GVHD efter allogen stamcelletransplantation, der krævede systemiske immunsuppressiva, såsom cyclosporin eller tacrolimus.
  22. Symptomatisk indre lungesygdom (kronisk obstruktiv lungesygdom, lungefibrose).
  23. Levende virusvaccine inden for 28 dage før studiestart.
  24. Allergi over for at studere lægemiddel eller komponenter i dets formulering eller historie med en grad 3-4 allergisk reaktion på behandling med et andet proteinprodukt.
  25. Intolerant over for IV-infusion.
  26. Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret hypertension, aktivt mavesår, ukontrollerede anfald, cerebrovaskulære hændelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulations- og koagulationsforstyrrelser), psykiatrisk, psykologisk, familiær eller geografisk tilstand, der efter undersøgerens vurdering kan med den planlagte iscenesættelse, behandling og opfølgning, påvirke patientens compliance eller placere patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
  27. Enhver tilstand, som efterforskeren eller den primære læge mener, måske ikke er passende for at deltage i undersøgelsen