SG2501 Studio sulla sicurezza in soggetti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie e linfomi.

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare a questo studio:

  1. Maschio o femmina ≥ 18 anni.
  2. Disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio.

  3. Criteri di inclusione specifici della coorte.

     1. Fase Ia, aumento della dose:

        • Pazienti con neoplasie ematologiche e linfomi recidivanti o refrattari confermati istologicamente o citologicamente sulla base della diagnosi dell'OMS (2016) che sono refrattari o intolleranti a terapie consolidate note per fornire benefici clinici.

        Nota: i sottotipi istologici idonei per l'arruolamento in base ai criteri dell'OMS del 2016 includono il mieloma multiplo (MM), le leucemie linfoidi croniche (LLC), la macroglobulinemia di Waldenstrom (WM), l'amiloidosi sistemica primaria (PSA), il linfoma di Hodgkin (HL) e il linfoma non di Hodgkin Linfoma (NHL).

     2. Fase Ib, coorte1 MM Mieloma multiplo recidivato o refrattario confermato istologicamente o citologicamente in base alla diagnosi dell'OMS. Il soggetto ha ricevuto almeno 3 precedenti regimi anti-mieloma tra cui un inibitore del proteasoma (PI), un anticorpo CD38 e un agente immunomodulatore.

        • L'induzione, il trapianto di midollo osseo con o senza terapia di mantenimento è considerato un regime.
        • Si definisce refrattaria una malattia che non risponde alla terapia o che progredisce entro 60 giorni dall'ultima terapia. La malattia non responsiva è definita come l'incapacità di ottenere una risposta minima o lo sviluppo di una malattia progressiva durante la terapia
        • Per i soggetti che hanno ricevuto più di 1 regime contenente un IP, la loro malattia deve essere refrattaria al regime contenente PI più recente.
        • Per i soggetti che hanno ricevuto più di 1 regime contenente un agente immunomodulatore, la loro malattia deve essere refrattaria al più recente regime contenente un agente immunomodulatore.

     3. Fase Ib, coorte DLBCL

        • DLBCL confermato istologicamente de novo o trasformato sulla base della diagnosi dell'OMS, recidivato o refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea (p. per fornire beneficio clinico.
        • Malattia misurabile o valutabile per la risposta secondo la classificazione di Lugano per i linfomi.

     Nota: questo può dipendere dallo stato mutazionale del paziente, dall'idoneità al trapianto allogenico. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi ad aspirati/biopsie del midollo osseo secondo le specifiche del protocollo; Questi verranno eseguiti secondo il programma del protocollo per valutare la risposta del paziente al trattamento.

  4. Punteggio ECOG≤ 2.
  5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

  6. Adeguata funzionalità epatica come evidenziato dal rispetto di tutti i seguenti requisiti:

     1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o ≤3x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata;
     2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)≤2,5x ULN; AST o ALT≤5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
  7. Renale: creatinina sierica ≤1,5x ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).

  8. Funzione ematologica definita come:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 10x10^9/L senza supporto del fattore di crescita Entro 7 giorni prima dell'ingresso;
     2. Conta piastrinica ≥75x10^9/L senza trasfusione entro 7 giorni prima dell'ingresso;
     3. Emoglobina ≥ 8 g/dL senza trasfusione nei 7 giorni precedenti l'ingresso;
     4. Per la leucemia: la conta dei globuli bianchi (globuli bianchi) nel sangue periferico del paziente deve essere ≤20x10^9/L entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti con conta leucocitaria >20x10^9/L possono essere trattati con idrossiurea (dose massima 4 g/die) durante il periodo di screening per raggiungere i criteri di ammissione. L'idrossiurea può essere continuata per le prime 5 settimane di trattamento (ciclo 1) per controllare la conta dei blasti a discrezione dello sperimentatore; l'idrossiurea deve essere interrotta dopo le prime 5 settimane di trattamento. Per questi pazienti in cui non è assolutamente inferiore il livello di neutrofili o piastrine per l'arruolamento Piastrine e globuli rossi possono essere trasfusi come clinicamente indicato. I fattori di crescita emopoietici sono proibiti.
  9. Test di coagulazione INR≤ 2 o tempo di protrombina ≤ 2×ULN.
  10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥ 50% misurata mediante acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) o limite inferiore per il valore normale istituzionale.
  11. Recupero, al grado 0-1, da eventi avversi correlati alla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤2, linfopenia ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva.
  12. Il tessuto tumorale d'archivio sarà richiesto a tutti i pazienti per la ricerca esplorativa sui biomarcatori. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, verrà ottenuta una nuova biopsia, prelevata da una lesione tumorale facilmente accessibile. Un paziente che non ha un tumore facilmente accessibile può comunque essere arruolato. Il tessuto tumorale non è richiesto per l'arruolamento, tuttavia sarà richiesto un rapporto patologico ufficiale che documenti il ​​cancro del paziente.
  13. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a trasfusione di globuli rossi e/o piastrine se clinicamente indicato.
  14. I soggetti (donne in età fertile e uomini con partner femminile fertile) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile attualmente accettato per tutto il periodo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Queste misure includono, ma non sono limitate a, iniezioni orali o impiantabili di contraccettivi ormonali; anello anticoncezionale intrauterino o posizionamento di dispositivo intrauterino IUS); o l'uso di metodi di barriera come preservativi o setto e prodotti spermicidi. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.

Criteri di esclusione:

• Non possono essere arruolati pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia leptomeningea o tumori primari del SNC. I pazienti con metastasi asintomatiche del SNC che sono radiologicamente e neurologicamente stabili ≥ 4 settimane dopo la terapia diretta al SNC e non assumono steroidi per almeno 2 settimane prima della somministrazione possono essere idonei per l'ingresso nello studio.
  2. Per linfoma: trasfusione di globuli rossi entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
  3. Storia di anemia emolitica di qualsiasi causa (inclusa la sindrome di Evans) entro 3 mesi.
  4. Test antiglobulina diretto positivo (DAT).
  5. Malattie cardiache gravi o non controllate che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV, angina pectoris instabile anche se controllata dal punto di vista medico, anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci.
  6. Evento trombotico o emorragico significativo (che richiede anticoagulazione o trasfusione) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
  7. - Infezione attiva che richieda terapia endovenosa entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
  8. Infezione da HIV con una malattia in corso o pregressa che definisce l'AIDS o infezione da HIV con una conta di cellule T CD4+ < 350 cellule/μL indipendentemente dalla storia della malattia che definisce l'AIDS.
  9. Sono esclusi i pazienti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia). Pazienti con evidenza sierologica di infezione cronica da HBV (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e da un test positivo per gli anticorpi core anti-epatite) che hanno una carica virale inferiore al limite di quantificazione (titolo HBV DNA < 200 IU/mL) e non sono attualmente in terapia soppressiva virale può essere ammissibile e dovrebbe essere discusso con il Medical Monitor. I pazienti con una storia di infezione da HCV devono aver completato il trattamento antivirale curativo e avere una carica virale inferiore al limite di quantificazione.
  10. Terapia antitumorale entro 5 emivite o 4 settimane (qualunque sia più breve) o radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio; radioterapia palliativa a una singola area di metastasi entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Se un paziente sta assumendo citarabina ad alte dosi, citarabina liposomiale o citarabina a dosi standard (100-200 mg/m2/die), il paziente deve sospendere il farmaco per almeno 2 settimane o fino a quando il paziente non si è ripreso dagli effetti tossici.
  11. Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo monoclonale anti-CD47 o anticorpo SIRPα o costrutto di fusione SIRPα.
  12. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
  13. Allergia al farmaco in studio o componenti della sua formulazione o anamnesi di reazione allergica di grado 3-4 al trattamento con un altro prodotto proteico.
  14. Donne incinte o che allattano.
  15. - Uomini con un partner in età fertile che non acconsente all'uso di due metodi accettabili di controllo delle nascite durante il trattamento e per ulteriori 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  16. - Tumore maligno precedente o concomitante entro 2 anni prima dell'ingresso, diverso da carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, carcinoma a cellule basali, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma della prostata sotto sorveglianza attiva.
  17. - Malattia autoimmune attiva concomitante o storia di malattia autoimmune che richieda un trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio ad eccezione di vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo che possono essere gestiti con terapia sostitutiva.
  18. Tubercolosi attiva nota.
  19. Infezione SARS-CoV-2 attiva nota.
  20. Uso di corticosteroidi sistemici in una dose equivalente a> 10 mg/die di prednisone o altro agente immunosoppressivo entro 2 settimane prima dell'ingresso; È consentito l'uso di steroidi inalatori, topici o oftalmologici. È consentito l'uso a breve termine di corticosteroidi a dosi equivalenti a > 10 mg/die di prednisone (ad es. premedicazione per mezzo di contrasto EV).
  21. - Ricevuto trapianto di cellule staminali allogeniche entro 3 mesi prima dell'ingresso o GVHD dopo trapianto di cellule staminali allogeniche che richiedono immunosoppressori sistemici, come ciclosporina o tacrolimus.
  22. Malattia polmonare intrinseca sintomatica (malattia polmonare ostruttiva cronica, fibrosi polmonare).
  23. Vaccino con virus vivo entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
  24. Allergia al farmaco in studio o componenti della sua formulazione o anamnesi di reazione allergica di grado 3-4 al trattamento con un altro prodotto proteico.
  25. Intollerante all'infusione endovenosa.
  26. Qualsiasi altra grave condizione medica di base (ad es. diabete mellito non controllato, ipertensione non controllata, ulcera gastrica attiva, convulsioni non controllate, incidenti cerebrovascolari, sanguinamento gastrointestinale, gravi segni e sintomi di disturbi della coagulazione e della coagulazione), condizioni psichiatriche, psicologiche, familiari o geografiche che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzano la compliance del paziente o mettono il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
  27. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore o il medico primario ritenga possa non essere appropriata per la partecipazione allo studio