SG2501-Sicherheitsstudie bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen und Lymphomen.

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre.
  2. Bereit und in der Lage, vor allen studienbezogenen Verfahren eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben, und bereit und in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten.

  3. Kohortenspezifische Einschlusskriterien.

     1. Phase Ia, Dosiseskalation:

        • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen und Lymphomen basierend auf der WHO(2016)-Diagnose, die gegenüber etablierten Therapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bieten, refraktär oder intolerant sind.

        Hinweis: Zu den histologischen Subtypen, die gemäß den WHO-Kriterien von 2016 für eine Aufnahme in Frage kommen, gehören multiples Myelom (MM), chronische lymphatische Leukämie (CLL), Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM), primäre systemische Amyloidose (PSA), Hodgkin-Lymphom (HL) und Non-Hodgkin-Krankheit Lymphom (NHL).

     2. Phase Ib, Kohorte 1 MM Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom basierend auf der WHO-Diagnose. Das Subjekt hat mindestens 3 vorherige Anti-Myelom-Behandlungen erhalten, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (PI), eines CD38-Antikörpers und eines immunmodulatorischen Mittels.

        • Induktion, Knochenmarktransplantation mit oder ohne Erhaltungstherapie wird als ein Regime betrachtet.
        • Refraktär ist definiert als Krankheit, die auf eine Therapie nicht anspricht oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie fortschreitet. Eine nicht ansprechende Erkrankung ist definiert als entweder das Versagen, ein minimales Ansprechen zu erreichen, oder die Entwicklung einer fortschreitenden Erkrankung während der Therapie
        • Bei Personen, die mehr als 1 Regime mit einem PI erhalten haben, muss ihre Krankheit gegenüber dem letzten PI-haltigen Regime refraktär sein.
        • Bei Patienten, die mehr als 1 Regime mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten haben, muss ihre Erkrankung gegenüber dem letzten immunmodulatorischen Wirkstoff therapierefraktär sein.

     3. Phase Ib, Kohorte DLBCL

        • Histologisch bestätigtes de novo oder transformiertes DLBCL basierend auf der WHO-Diagnose, rezidiviert oder refraktär gegenüber Erstlinien-Chemoimmuntherapie (z. B. R-CHOP oder Äquivalent) und Zweitlinien-Salvage-Schemata oder autologer hämatopoetischer Zelltransplantation, und für die keine weitere bekannte Therapie verfügbar ist klinischen Nutzen zu bringen.
        • Krankheit, deren Ansprechen gemäß der Lugano-Klassifikation für Lymphome messbar oder bewertbar ist.

     Hinweis: Dies kann vom Mutationsstatus des Patienten und der Eignung für eine allogene Transplantation abhängen. Die Patienten müssen bereit sein, sich Knochenmarksaspiraten/-biopsien gemäß den Protokollspezifikationen zu unterziehen; Diese werden gemäß Protokollplan durchgeführt, um das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung zu bewerten.

  4. ECOG-Score ≤ 2.
  5. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

  6. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch die Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

     1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom;
     2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN; AST oder ALT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
  7. Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).

  8. Hämatologische Funktion definiert als:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10x10^9/L ohne Wachstumsfaktorunterstützung Innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt;
     2. Thrombozytenzahl ≥75x10^9/L ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt;
     3. Hämoglobin≥ 8 g/dL ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Einreise;
     4. Bei Leukämie: Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) im peripheren Blut des Patienten muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ≤ 20 x 10 ^ 9 / l betragen. Die Patienten mit einer Leukozytenzahl von >20 x 10^9/l können während des Screeningzeitraums mit Hydroxyharnstoff (maximale Dosis 4 g/Tag) behandelt werden, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen. Hydroxyharnstoff kann für die ersten 5 Wochen der Behandlung (Zyklus 1) fortgesetzt werden, um die Anzahl der Blasten nach Ermessen des Prüfarztes zu kontrollieren; Hydroxyharnstoff muss nach den ersten 5 Behandlungswochen abgesetzt werden. Bei diesen Patienten, bei denen kein absolut niedriger Wert für Neutrophile oder Blutplättchen für die Registrierung besteht, können Blutplättchen und Erythrozyten wie klinisch indiziert transfundiert werden. Blutbildende Wachstumsfaktoren sind verboten.
  9. Gerinnungstests INR ≤ 2 oder Prothrombinzeit ≤ 2 × ULN.
  10. Baseline Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≥ 50 %, gemessen durch Multiple-Gated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) oder Untergrenze für institutionellen Normalwert.
  11. Genesung bis Grad 0-1 von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie ≤ 2 Grad, Lymphopenie und Endokrinopathien, die durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
  12. Archiviertes Tumorgewebe wird von allen Patienten für die explorative Biomarker-Forschung angefordert. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, wird eine frische Biopsie aus einer leicht zugänglichen Tumorläsion entnommen. Ein Patient, der keinen leicht zugänglichen Tumor hat, kann dennoch aufgenommen werden. Tumorgewebe ist für die Einschreibung nicht erforderlich, es wird jedoch ein offizieller pathologischer Bericht benötigt, der den Krebs des Patienten dokumentiert.
  13. Die Patienten müssen bereit sein, sich einer Transfusion mit Erythrozyten und/oder Blutplättchen zu unterziehen, wenn dies klinisch angezeigt ist.
  14. Die Probanden (Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit fruchtbarer Partnerin) müssen bereit sein, während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine derzeit anerkannte zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Diese Maßnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf orale oder implantierbare Injektionen von hormonellen Kontrazeptiva; intrauteriner Empfängnisverhütungsring oder Platzierung eines IUS-Intrauterinpessars); oder Verwendung von Barrieremethoden wie Kondomen oder Septum- und Spermizidprodukten. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht aufgenommen werden:

  1. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Erkrankung oder primäre ZNS-Tumoren. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die ≥ 4 Wochen nach einer auf das ZNS gerichteten Therapie radiologisch und neurologisch stabil sind und mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Steroiden abgesetzt wurden, können für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen.
  2. Bei Lymphom: Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt.
  3. Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie jeglicher Ursache (einschließlich Evans-Syndrom) innerhalb von 3 Monaten.
  4. Positiver direkter Antiglobulintest (DAT).
  5. Schwere oder unkontrollierte Herzerkrankung, die eine Behandlung erfordert, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, instabile Angina pectoris, selbst wenn sie medizinisch kontrolliert wird, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte während der letzten 6 Monate, schwere Arrhythmien, die eine Medikation erfordern.
  6. Signifikantes (Antikoagulation oder Transfusion erforderndes) thrombotisches oder hämorrhagisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
  7. Aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine intravenöse Therapie erfordert.
  8. HIV-Infektion mit einer aktuellen oder einer Vorgeschichte von AIDS-definierenden Krankheit oder HIV-Infektion mit einer CD4+ T-Zellzahl < 350 Zellen/μl, unabhängig von der Vorgeschichte einer AIDS-definierenden Krankheit.
  9. Patienten mit aktiver Virushepatitis (jeglicher Ätiologie) sind ausgeschlossen. Patienten mit serologischem Nachweis einer chronischen HBV-Infektion (definiert durch einen positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigentest und einen positiven Anti-Hepatitis-Core-Antikörpertest), die eine Viruslast unterhalb der Quantifizierungsgrenze (HBV-DNA-Titer < 200 IE/ml) haben und nicht derzeit unter viraler Suppressionstherapie können in Frage kommen und sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Anamnese sollten eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze aufweisen.
  10. Krebstherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt; palliative Strahlentherapie in einem einzelnen Metastasenbereich innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt. Wenn ein Patient hochdosiertes Cytarabin, liposomales Cytarabin oder Cytarabin in Standarddosis (100-200 mg/m2/Tag) erhält, muss der Patient das Medikament für mindestens 2 Wochen oder bis sich der Patient von den toxischen Wirkungen erholt hat, abgesetzt werden.
  11. Frühere Exposition gegenüber einem monoklonalen Anti-CD47-Antikörper oder SIRPα-Antikörper oder SIRPα-Fusionskonstrukt.
  12. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.
  13. Allergie gegen das zu untersuchende Medikament oder Bestandteile seiner Formulierung oder eine allergische Reaktion Grad 3-4 in der Vorgeschichte auf die Behandlung mit einem anderen Proteinprodukt.
  14. Schwangere oder stillende Frauen.
  15. Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung während der Behandlung und für weitere 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden.
  16. Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Einreise, außer adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs oder Prostatakrebs unter aktiver Überwachung.
  17. Begleitende aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn eine systemische Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Vitiligo, abgeklungenem Asthma / Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus oder Hypothyreose, die durch Ersatztherapie behandelt werden kann.
  18. Bekannte aktive Tuberkulose.
  19. Bekannte aktive SARS-CoV-2-Infektion.
  20. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis, die > 10 mg/Tag von Prednison oder einem anderen immunsuppressiven Mittel entspricht, innerhalb von 2 Wochen vor dem Eintritt; Die Verwendung von inhalativen, topischen oder ophthalmologischen Steroiden ist erlaubt. Die kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden in Dosen von > 10 mg/Tag Prednison (z. B. Prämedikation für IV-Kontrastmittel) ist erlaubt.
  21. Erhaltene allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der Einreise oder GVHD nach allogener Stammzelltransplantation, die systemische Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Tacrolimus erfordert.
  22. Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung (chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungenfibrose).
  23. Lebendvirusimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt.
  24. Allergie gegen das zu untersuchende Medikament oder Bestandteile seiner Formulierung oder eine allergische Reaktion Grad 3-4 in der Vorgeschichte auf die Behandlung mit einem anderen Proteinprodukt.
  25. Unverträglichkeit gegenüber intravenöser Infusion.
  26. Jede andere schwerwiegende Grunderkrankung (z. unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierter Bluthochdruck, aktives Magengeschwür, unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Magen-Darm-Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome von Gerinnungs- und Gerinnungsstörungen), psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Umstände, die nach Einschätzung des Prüfarztes störend sein können mit dem geplanten Staging, der Behandlung und der Nachsorge, die Patienten-Compliance beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
  27. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Hausarztes für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet ist