SG2501 Badanie bezpieczeństwa u pacjentów z nawracającymi lub opornymi nowotworami hematologicznymi i chłoniakami.

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

  1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat.
  2. Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.

  3. Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty.

     1. Faza Ia, zwiększanie dawki:

        • Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie nawrotowym lub opornym na leczenie nowotworem hematologicznym i chłoniakiem na podstawie rozpoznania WHO(2016), którzy są oporni lub nie tolerują ustalonych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne.

        Uwaga: podtypy histologiczne kwalifikujące się do włączenia zgodnie z kryteriami WHO z 2016 r. obejmują szpiczaka mnogiego (MM), przewlekłą białaczkę limfatyczną (PBL), makroglobulinemię Waldenstroma (WM), pierwotną amyloidozę układową (PSA), chłoniaka Hodgkina (HL) i chorobę nieziarniczą Chłoniak (NHL).

     2. Faza Ib, kohorta 1 MM Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawrotowy lub oporny na leczenie szpiczak mnogi na podstawie rozpoznania WHO. Pacjent otrzymał wcześniej co najmniej 3 schematy leczenia szpiczaka, w tym inhibitor proteasomu (PI), przeciwciało CD38 i środek immunomodulujący.

        • Indukcja, przeszczep szpiku kostnego z terapią podtrzymującą lub bez jest uważana za jeden schemat.
        • Oporną na leczenie definiuje się jako chorobę, która nie reaguje na leczenie lub postępuje w ciągu 60 dni od ostatniej terapii. Choroba niereagująca jest definiowana jako nieosiągnięcie minimalnej odpowiedzi lub rozwój postępującej choroby podczas leczenia
        • W przypadku osób, które otrzymały więcej niż 1 schemat zawierający PI, ich choroba musi być oporna na ostatni schemat zawierający PI.
        • W przypadku osób, które otrzymały więcej niż 1 schemat zawierający środek immunomodulujący, ich choroba musi być oporna na ostatni schemat zawierający środek immunomodulujący.

     3. Faza Ib, kohorta DLBCL

        • Histologicznie potwierdzony de novo lub transformowany DLBCL na podstawie rozpoznania WHO, nawracający lub oporny na chemioimmunoterapię pierwszego rzutu (np. R-CHOP lub równoważną) i schematy ratunkowe drugiego rzutu lub autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych, u których nie jest dostępna dalsza terapia zapewnić korzyść kliniczną.
        • Choroba, którą można zmierzyć lub ocenić pod kątem odpowiedzi zgodnie z klasyfikacją Lugano dla chłoniaków.

     Uwaga: Może to zależeć od statusu mutacji pacjenta, kwalifikacji do przeszczepu allogenicznego. Pacjenci muszą być chętni do poddania się aspiratom/biopsjom szpiku kostnego zgodnie ze specyfikacją protokołu; Zostaną one przeprowadzone zgodnie z harmonogramem protokołu w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie.

  4. Wynik ECOG ≤ 2.
  5. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

  6. Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona spełnieniem wszystkich poniższych wymagań:

     1. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub ≤3 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta;
     2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5x GGN; AspAT lub ALT≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
  7. Nerki: kreatynina w surowicy ≤1,5x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).

  8. Funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 10x10^9/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu W ciągu 7 dni przed wjazdem;
     2. Liczba płytek krwi ≥75x10^9/L bez transfuzji w ciągu 7 dni przed wejściem;
     3. Hemoglobina ≥ 8 g/dl bez transfuzji w ciągu 7 dni przed wejściem;
     4. W przypadku białaczki: Liczba białych krwinek (WBC) we krwi obwodowej pacjenta musi wynosić ≤20x10^9/L w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z liczbą WBC >20x10^9/L mogą być leczeni hydroksymocznikiem (maksymalna dawka 4g/d) w okresie przesiewowym w celu spełnienia kryteriów włączenia. Podawanie hydroksymocznika można kontynuować przez pierwsze 5 tygodni leczenia (cykl 1) w celu kontrolowania liczby blastów według uznania badacza; hydroksymocznik należy odstawić po pierwszych 5 tygodniach leczenia. W przypadku tych pacjentów, u których nie jest bezwzględnie niższy poziom neutrofili lub płytek krwi do rejestracji Płytki krwi i RBC można przetaczać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Hematopoetyczne czynniki wzrostu są zabronione.
  9. Testy krzepnięcia INR≤ 2 lub czas protrombinowy ≤ 2×GGN.
  10. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) lub dolna granica normy dla instytucji.
  11. Powrót do stopnia 0-1 po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej stopnia ≤2, limfopenii i endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą.
  12. Od wszystkich pacjentów wymagana będzie archiwalna tkanka nowotworowa do eksploracyjnych badań biomarkerów. Jeśli archiwalna tkanka guza nie jest dostępna, zostanie pobrana świeża biopsja łatwo dostępnej zmiany nowotworowej. Pacjent, który nie ma łatwo dostępnego guza, nadal może zostać włączony. Tkanka nowotworowa nie jest wymagana do rejestracji, jednak wymagany będzie oficjalny raport histopatologiczny dokumentujący raka pacjenta.
  13. Pacjenci muszą być chętni do poddania się transfuzji krwinek czerwonych i/lub płytek krwi, jeśli istnieją wskazania kliniczne.
  14. Osoby badane (kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z płodną partnerką) muszą być chętne do stosowania aktualnie akceptowanej skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Środki te obejmują między innymi doustne lub wszczepialne zastrzyki hormonalnych środków antykoncepcyjnych; wewnątrzmaciczny pierścień antykoncepcyjny lub umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej IUS); lub stosowanie metod barierowych, takich jak prezerwatywy lub przegrody i środki plemnikobójcze. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie mogą zostać zarejestrowani:

  1. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub pierwotne guzy OUN. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN, którzy są radiologicznie i neurologicznie stabilni ≥ 4 tygodnie po terapii ukierunkowanej na OUN i nie przyjmują sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem dawki, mogą kwalifikować się do udziału w badaniu.
  2. W przypadku chłoniaka: transfuzja krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
  3. Historia niedokrwistości hemolitycznej z dowolnej przyczyny (w tym zespołu Evansa) w ciągu 3 miesięcy.
  4. Dodatni bezpośredni test antyglobulinowy (DAT).
  5. Ciężka lub niekontrolowana choroba serca wymagająca leczenia, zastoinowa niewydolność serca III lub IV wg NYHA, niestabilna dusznica bolesna, nawet jeśli jest kontrolowana medycznie, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, poważne zaburzenia rytmu wymagające leczenia.
  6. Znaczący (wymagający leczenia przeciwzakrzepowego lub transfuzji) incydent zakrzepowy lub krwotoczny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  7. Czynna infekcja wymagająca leczenia dożylnego w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku.
  8. Zakażenie HIV z obecną lub przebytą chorobą definiującą AIDS lub zakażenie HIV z liczbą limfocytów T CD4+ < 350 komórek/μl, niezależnie od historii choroby definiującej AIDS.
  9. Pacjenci z aktywnym wirusowym (dowolnej etiologii) zapaleniem wątroby są wykluczeni. Pacjenci z serologicznymi potwierdzonymi przewlekłym zakażeniem HBV (zdefiniowanym przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby), u których miano wirusa jest poniżej granicy oznaczenia ilościowego (miano HBV DNA < 200 j.m./ml) i nie są obecnie na wirusowej terapii supresyjnej mogą kwalifikować się i powinny zostać omówione z monitorem medycznym. Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie powinni mieć ukończone lecznicze leczenie przeciwwirusowe i miano wirusa poniżej granicy oznaczalności.
  10. Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni (w zależności od tego, który okres jest krótszy) lub radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania; radioterapii paliatywnej na pojedynczy obszar przerzutów w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Jeśli pacjent otrzymuje cytarabinę w dużych dawkach, cytarabinę liposomalną lub cytarabinę w standardowej dawce (100-200 mg/m2 pc./dobę), pacjent musi odstawić lek na co najmniej 2 tygodnie lub do czasu ustąpienia działań toksycznych.
  11. Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne anty-CD47 lub przeciwciało SIRPα lub konstrukt fuzyjny SIRPα.
  12. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
  13. Alergia na badany lek lub składniki jego preparatu lub reakcja alergiczna stopnia 3-4 w wywiadzie na leczenie innym produktem białkowym.
  14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  15. Mężczyźni z partnerką mogącą zajść w ciążę, którzy nie wyrażają zgody na stosowanie dwóch dopuszczalnych metod kontroli urodzeń w trakcie leczenia i przez dodatkowe 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
  16. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed przyjęciem, inny niż odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak prostaty pod aktywnym nadzorem.
  17. Współistniejąca czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem bielactwa nabytego, ustąpionej astmy/atopii dziecięcej, cukrzycy typu I lub niedoczynności tarczycy, które można leczyć za pomocą terapii zastępczej.
  18. Znana czynna gruźlica.
  19. Znana aktywna infekcja SARS-CoV-2.
  20. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej > 10 mg/d prednizonu lub innego środka immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed wejściem; Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych, miejscowych lub oftalmologicznych. Dozwolone jest krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w dawkach równoważnych prednizonowi > 10 mg/dobę (np. premedykacja do podania środka kontrastowego dożylnie).
  21. Otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed wjazdem lub GVHD po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych wymagającym ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub takrolimus.
  22. Objawowa wewnętrzna choroba płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc, zwłóknienie płuc).
  23. Szczepionka zawierająca żywe wirusy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
  24. Alergia na badany lek lub składniki jego preparatu lub reakcja alergiczna stopnia 3-4 w wywiadzie na leczenie innym produktem białkowym.
  25. Nietoleruje wlewu dożylnego.
  26. Wszelkie inne poważne schorzenia podstawowe (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, czynny wrzód żołądka, niekontrolowane napady padaczkowe, incydenty naczyniowo-mózgowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń krzepnięcia i krzepnięcia), stan psychiczny, psychologiczny, rodzinny lub geograficzny, który w ocenie badacza może zakłócać z planowanym stopniem zaawansowania, leczeniem i obserwacją, wpływają na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażają go na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
  27. Każdy stan, który według badacza lub lekarza pierwszego kontaktu może nie być odpowiedni do udziału w badaniu