Erytropoetin pro neonatální encefalopatii u LMIC (zkouška EMBRACE) (EMBRACE)

Zátěž novorozenecké encefalopatie je mnohem vyšší v zemích s nízkými a středními příjmy. Nedávno studie Hypothermia for Encephalopathy in Low and Middle-Income Countries Trial (HELIX) dospěla k závěru, že chladící terapie nesnížila kombinovaný výsledek úmrtí nebo invalidity 18 měsíců po neonatální encefalopatii v zemích s nízkými a středními příjmy. Ve skutečnosti výsledky zjistily, že terapie chlazením významně zvýšila samotnou smrt. To zaručuje prozkoumání účinnosti jiných doplňků léčby pro tato nastavení.

Jedním z léků s potenciálem pro monoterapii je erytropoetin. Erytropoetin je cytokin stimulující erytropoézu používaný k léčbě anémie. Je to lék schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), který se široce používá k léčbě anémie včetně předčasně narozených dětí a má rozsáhlý bezpečnostní profil u novorozenců.

Erytropoetin je také produkován neurony a gliemi v hippocampu, vnitřním pouzdru, kůře a středním mozku v reakci na hypoxii. V poslední době se uvádí, že erytropoetin má antiapoptotické, protizánětlivé a antioxidační účinky, což z něj činí hlavního neuroprotektivního kandidáta. Také snižuje akumulaci volného železa, ke které dochází v důsledku hypoxické ischemie, tím, že indukuje erytropoézu, která podporuje neurogenezi. Rozsáhlé preklinické malé a velké zvířecí modely prokázaly neuroprotektivní a neuroreparativní účinky erytropoetinu při použití jako monoterapie.

Ze zemí s nízkými a středními příjmy byla hlášena řada malých randomizovaných kontrolovaných studií. Systematický přehled a metaanalýza monoterapie erytropoetinem u dětí s novorozeneckou encefalopatií v LMIC ukázaly, že shromážděné údaje zahrnující celkem 348 dětí z 5 klinických studií v LMIC naznačují 40% snížení relativního rizika (poměr rizika 0,62 (95% intervaly spolehlivosti (CI) 0,40 až 0,98) při úmrtí nebo invaliditě po 18 měsících s erytropoetinem ve srovnání s placebem. Žádná z těchto klinických studií nezaznamenala žádné závažné nežádoucí účinky monoterapie erytropoetinem.

Dávka erytropoetinu použitá v těchto studiích se pohybovala od 300 U/kg do 2500 U/kg, jednorázová dávka po dobu maximálně dvou týdnů počínaje do 24 hodin po narození. Největší z těchto studií hlášených z Číny použily nízkou dávku (500 U/kg) každý druhý den po dobu dvou týdnů. Tato studie zahrnovala 153 dětí se středně těžkou nebo těžkou encefalopatií a uvedla, že erytropoetin významně snížil úmrtí nebo invaliditu v 18 měsících.

Nedávno byla z Government Medical College v Aurangabadu v Indii hlášena další randomizovaná kontrolovaná studie erythropoetinu zahrnující 62 normotermních dětí se středně těžkou nebo těžkou neonatální encefalopatií. Výzkumníci použili dávku erytropoetinu 500 U/kg každý druhý den po dobu 10 dnů počínaje 24 hodinami. Neonatální mortalita byla významně nižší (39 %; 12/31) ve skupině s erytropoetinem ve srovnání se skupinou s placebem (71 %; 22/31) (p=0,01). Ve skupině s erytropoetinem nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Studie EMBRACE je fáze III, vícenárodní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná kontrolovaná studie erytropoeitinu versus falešná injekce (placebo) u dětí s neonatální encefalopatií v zemích s nízkými a středními příjmy. Vyšetřovatelé plánují v této studii randomizovat 504 dětí. Dávkovací režim bude IV erytropoetin 500 jednotek/kg do 6 hodin po narození a poté denně do 8 dnů. Celkem půjde o 9 dávek. Tělesná teplota všech dětí bude monitorována 4 hodiny po dobu prvních tří dnů po narození a normotermie (36,0-37,5°C) bude zachována jako součást běžné péče v těchto nemocnicích s algoritmem prevence/léčby hypertermie. Zkouška bude mít 18měsíční období náboru, 18měsíční období sledování a 5 měsíců na analýzu a zápis dat.