Pediatričtí pacienti ve věku 4 až 11 let s APDS

Diagnóza a hlavní kritéria pro zařazení a vyloučení:

Pacienti musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

1. Pacient je muž nebo žena a je ve věku od 4 do 11 let v době prvního postupu studie.
2. Pacient váží ≥13 kg a <45 kg na začátku.
3. Pacient má potvrzenou genetickou mutaci PI3Kδ buď genu PIK3CD (APDS1) nebo PIK3R1 (APDS2).
4. Pacient má alespoň 1 měřitelnou uzlovou lézi na magnetické rezonanci/nízkodávkové počítačové tomografii během 6 měsíců od screeningu.
5. Pacient má nodální nebo extranodální lymfoproliferaci a klinické nálezy odpovídající APDS (např. v anamnéze opakované oto-sino-pulmonální infekce a/nebo orgánová dysfunkce v souladu s APDS).
6. Podle názoru zkoušejícího je pacient schopen bez problémů požívat nezměněné léky související se studií.

7. Při screeningu budou vitální funkce (systolický krevní tlak [BP], diastolický TK a tepová frekvence) hodnoceny v sedě poté, co byl pacient v klidu po dobu alespoň 3 minut. Vitální funkce pacienta vsedě by měly být v následujících rozmezích:

   • Systolický TK: Méně než 95. percentil upravený podle pohlaví, věku a výšky.
   • Diastolický TK: Méně než 95. percentil upravený podle pohlaví, věku a výšky.

   • Tepová frekvence (HR):

     i) Věk 4 až <10 let: 60 až 140 tepů/min ii) Věk ≥10 let: 50 až 100 tepů/min

8. Před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií je nutné od pacienta a rodiče/zákonného zástupce získat písemný informovaný souhlas/souhlas a jazyk ochrany soukromí schválený institucionální revizní radou/nezávislou etickou komisí podle národních a místních předpisů.
9. Rodič/zákonný zástupce pacienta je ochoten a schopen dokončit proces informovaného souhlasu/souhlasu a dodržovat studijní postupy a plán návštěv.
10. Rodič pacienta/zákonný zástupce souhlasí s tím, že se pacient nebude účastnit žádné jiné intervenční studie, dokud bude zařazen do této studie.
11. Pacientky by měly být při screeningu neplodné (neměly by dosáhnout menarche). Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku by měli být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů po posledním postupu studie, pokud jsou ohroženi těhotenstvím.

12. Pacientka a její rodič/zákonný zástupce musí souhlasit s následujícím, pokud se menstruace rozvine po screeningu, a to do 30 dnů po posledním postupu studie:

    • Skutečná sexuální abstinence definovaná jako zdržení se heterosexuální aktivity po celou dobu studie až do 6 měsíců po ukončení studie nebo
    • Používání vysoce účinné metody antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů po posledním studijním postupu při rizikovém těhotenství.

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud při screeningové návštěvě splňují některé z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

1. Pacient dříve nebo souběžně užíval imunosupresivní léky, jako jsou:

   A. Inhibitor mTOR (např. sirolimus, rapamycin, everolimus) nebo inhibitor PI3Kδ (selektivní nebo neselektivní inhibitory PI3K) během 6 týdnů před první dávkou.

   i. Krátkodobé užívání po dobu až 5 dnů je povoleno, ale pouze do 1 měsíce před zařazením do studie.

   b. depletory B buněk (např. rituximab) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.

   i. Pokud byl pacient dříve léčen deplecí B buněk, absolutní počet B lymfocytů v krvi se musí vrátit k normálním hodnotám.

   C. Belimumab nebo cyklofosfamid během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.

   d. Cyklosporin A, mykofenolát, 6-merkaptopurin, azathioprin nebo methotrexát během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.

   E. Systémové glukokortikoidy nad dávkou ekvivalentní buď ≥2 mg/kg tělesné hmotnosti nebo ≥20 mg/den prednisonu/prednisolonu nebo ekvivalentu.

   F. Jiná imunosupresivní medikace, kde se očekává, že účinky přetrvají na začátku dávkování studované medikace.

2. Pacient má v anamnéze nebo současnou diagnózu abnormalit elektrokardiogramu (EKG), což naznačuje významné riziko bezpečnosti pro pacienty účastnící se studie, jako jsou:

   1. Historie familiárního syndromu dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza Torsades de Pointes.
   2. Současné klinicky významné srdeční arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významná atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
   3. Klidové QTc (Fridericia preferuje, ale Bazett je přijatelný) > 460 ms, pokud je měření potvrzeno dalším EKG zopakovaným co nejdříve.
   4. Současné užívání látek, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze trvale přerušit po dobu trvání studie.
3. Pacient v současné době užívá léky, o kterých je známo, že jsou silným inhibitorem nebo středně silným či silným induktorem izoenzymu cytochromu P450 (CYP)3A, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studijní léčby.
4. Pacient v současné době užívá léky, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP1A2 a mají úzký terapeutický index (léky, jejichž reakce na expozici naznačuje, že zvýšení úrovně expozice při současném užívání silných inhibitorů může vést k vážným bezpečnostním obavám [např. Torsades de Pointes] ).
5. Pacientovi byly podávány živé vakcíny (to zahrnuje jakékoli oslabené živé vakcíny) počínaje 6 týdny před očekávaným prvním podáním studovaného léku, během studie a až 7 dní po poslední dávce leniolisibu.
6. Pacient má klinicky významné abnormality v parametrech hematologie nebo klinické chemie (chemie krve nebo analýza moči), jak určil zkoušející nebo lékařský monitor.
7. Pacient má jaterní onemocnění nebo poškození jater, jak naznačují klinicky významné abnormální jaterní testy (alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza >2,5násobek horní hranice normy), anamnéza poškození ledvin/renální onemocnění (např. renální trauma, glomerulonefritida nebo pouze jedna ledvina ), nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak naznačuje hladina sérového kreatininu > 1,5 mg/dl (133 μmol/L).
8. Pacient má středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C).
9. Pacient dostává souběžnou léčbu s jinou hodnocenou terapií nebo užívá jinou hodnocenou terapii méně než 4 týdny od prvního postupu studie.
10. Pacient má aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo aktivní hepatitidu C (např. je detekována RNA viru hepatitidy C [kvalitativní]) při screeningu.
11. Pacient má při screeningu infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1 nebo 2).
12. Pacient má pozitivní výsledek koronavirového onemocnění 19 (polymerázová řetězová reakce nebo antigen) během 1 týdne před první dávkou. Po následném negativním výsledku může být pacient znovu vyšetřen.
13. Pacient má v anamnéze malignitu (kromě lymfomu) do 3 let před prvním studijním postupem nebo má známky reziduálního onemocnění z dříve diagnostikované malignity.
14. Pacient má předchozí diagnózu lymfomu, který byl léčen chemoterapií, radioterapií nebo transplantací do 1 roku od prvního postupu studie nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu lymfomu do 6 měsíců od prvního postupu studie.
15. Pacient má v anamnéze nekontrolovaný diabetes mellitus do 3 měsíců od prvního postupu studie.
16. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok vyžadující hospitalizaci nebo radioterapii během 4 týdnů před prvním postupem studie.
17. Pacient má nekontrolované chronické nebo recidivující infekční onemocnění (s výjimkou těch, které jsou považovány za charakteristické pro APDS) nebo prokázanou tuberkulózní infekci definovanou pozitivním Mantoux tuberkulinovým kožním testem při screeningu. Je-li prokázána přítomnost latentní tuberkulózy, musí být před zvážením zařazení pacientů do studie ukončena léčba podle místních směrnic.

18. Pacient má známou alergii nebo anamnézu přecitlivělosti na studované definované léky nebo na kteroukoli složku léků, včetně následujících běžných pomocných látek:

    • Monohydrát laktózy
    • Mikrokrystalická celulóza
    • Sodná sůl glykolátu škrobu (typ A)
    • Hypromelóza
    • Stearát hořečnatý
    • Koloidní oxid křemičitý
    • Opadry žluté
19. Pacient má plánovaný nebo očekávaný velký chirurgický zákrok.
20. Pacient nebo rodič/zákonný zástupce není schopen nebo ochoten dodržovat studijní postupy nebo není schopen cestovat na opakované návštěvy.
21. Pacient nebo rodič/zákonný zástupce není ochoten zachovat důvěrnost výsledků studie/pozorování nebo se zdržet zveřejňování důvěrných výsledků/pozorování na stránkách sociálních médií.
22. Pacient nebo rodič/zákonný zástupce odmítá podepsat souhlas/souhlas.
23. Pacient má jiný základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zhoršoval schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánované postupy nebo sledování.