Pædiatriske patienter i alderen 4 til 11 år med APDS

Diagnose og hovedkriterier for inklusion og eksklusion:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Patienten er mand eller kvinde og er mellem 4 og 11 år på tidspunktet for den første undersøgelsesprocedure.
2. Patienten vejer ≥13 kg og <45 kg ved baseline.
3. Patienten har en bekræftet PI3Kδ genetisk mutation af enten PIK3CD (APDS1) eller PIK3R1 (APDS2) genet.
4. Patienten har mindst 1 målbar nodal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse/lavdosis computertomografi inden for 6 måneder efter screening.
5. Patienten har nodal eller ekstranodal lymfoproliferation og kliniske fund i overensstemmelse med APDS (f.eks. en historie med gentagne oto-sino-pulmonale infektioner og/eller organdysfunktion i overensstemmelse med APDS).
6. Patienten har evnen til at indtage uændret undersøgelsesrelateret medicin uden problemer efter investigators mening.

7. Ved screening vil vitale tegn (systolisk blodtryk [BP], diastolisk BP og puls) blive vurderet i siddende stilling, efter at patienten har været i hvile i mindst 3 minutter. Patientens siddende vitale tegn bør være inden for følgende områder:

   • Systolisk BP: Mindre end den 95. percentil justeret for køn, alder og højdepercentil.
   • Diastolisk BP: Mindre end 95. percentilen justeret for køn, alder og højdepercentil.

   • Puls (HR):

     i) Alder 4 til <10 år: 60 til 140 bpm ii) Alder ≥10 år: 50 til 100 bpm

8. Institutionel vurderingskomité-/uafhængig etisk komité-godkendt skriftligt informeret samtykke/samtykke og privatlivssprog i henhold til nationale og lokale regler skal indhentes fra patienten og forælderen/værgen forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
9. Patientforælder/værge er villig og i stand til at fuldføre processen med informeret samtykke/samtykke og overholde undersøgelsesprocedurer og besøgsplan.
10. Patientforælder/værge accepterer, at patienten ikke vil deltage i nogen anden interventionsundersøgelse, mens han er tilmeldt denne undersøgelse.
11. Kvindelige patienter bør være i ikke-fertil alder ved screening (bør ikke have nået menarche). Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i mindst 30 dage efter den sidste undersøgelsesprocedure, hvis de risikerer at blive gravide.

12. Kvindelig patient og forælder/værge skal acceptere følgende, hvis menstruation udvikler sig efter screening, op til 30 dage efter den sidste undersøgelsesprocedure:

    • Ægte seksuel afholdenhed defineret som at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i hele undersøgelsesperioden gennem 6 måneder efter studiet eller
    • Brug af en yderst effektiv præventionsmetode i mindst 30 dage efter den sidste undersøgelsesprocedure, hvis der er risiko for graviditet.

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Patienten har tidligere eller samtidig brug af immunsuppressiv medicin såsom:

   en. En mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, rapamycin, everolimus) eller en PI3Kδ-hæmmer (selektive eller ikke-selektive PI3K-hæmmere) inden for 6 uger før første dosis.

   jeg. Kortvarig brug i op til i alt 5 dage er tilladt, men kun op til 1 måned før tilmelding til undersøgelsen.

   b. B-celletarmer (f.eks. rituximab) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.

   jeg. Hvis patienten tidligere har modtaget behandling med en B-celle-depleter, skal det absolutte B-lymfocyttal i blodet have genvundet normale værdier.

   c. Belimumab eller cyclophosphamid inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.

   d. Cyclosporin A, mycophenolat, 6-mercaptopurin, azathioprin eller methotrexat inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.

   e. Systemiske glukokortikoider over en dosis svarende til enten ≥2 mg/kg legemsvægt eller ≥20 mg/dag af prednison/prednisolon eller tilsvarende.

   f. Anden immunsuppressiv medicin, hvor virkningerne forventes at vedvare ved start af dosering af undersøgelsesmedicin.

2. Patienten har en historie eller aktuel diagnose af elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed for patienter, der deltager i undersøgelsen, såsom:

   1. Anamnese med familiært langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med Torsades de Pointes.
   2. Samtidige klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering uden pacemaker).
   3. Hvile QTc (Fridericia foretrækkes, men Bazett acceptabelt) >460 msek, hvis målingen bekræftes med et ekstra EKG gentaget så hurtigt som muligt.
   4. Samtidig brug af midler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre det kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed.
3. Patienten bruger i øjeblikket en medicin, der vides at være en stærk hæmmer eller moderat eller stærk inducer af isoenzym cytochrom P450 (CYP)3A, hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af undersøgelsesbehandling.
4. Patienten bruger i øjeblikket medicin, der metaboliseres af isoenzym CYP1A2 og har et snævert terapeutisk indeks (lægemidler, hvis eksponeringsrespons indikerer, at stigninger i deres eksponeringsniveauer ved samtidig brug af potente inhibitorer kan føre til alvorlige sikkerhedsproblemer [f.eks. Torsades de Pointes] ).
5. Patienten havde fået levende vacciner (dette inkluderer alle svækkede levende vacciner) startende fra 6 uger før den forventede første studielægemiddeladministration, under undersøgelsen og op til 7 dage efter den sidste dosis leniolisib.
6. Patienten har klinisk signifikante abnormiteter i hæmatologi eller klinisk kemi (blodkemi eller urinanalyse) parametre som bestemt af investigator eller medicinsk monitor.
7. Patienten har leversygdom eller leverskade som indikeret af klinisk signifikante abnorme leverfunktionstests (alaninaminotransferase og aspartataminotransferase >2,5 gange øvre normalgrænse), anamnese med nyreskade/nyresygdom (f.eks. nyretraume, glomerulonefritis eller kun én nyre). ), eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som angivet ved et serumkreatininniveau >1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Patienten har moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B eller C).
9. Patienten modtager samtidig behandling med en anden undersøgelsesterapi eller brug af en anden undersøgelsesterapi mindre end 4 uger fra den første undersøgelsesprocedure.
10. Patienten har aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller aktiv hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus RNA [kvalitativ] påvist) ved screening.
11. Patienten har human immundefekt virus (HIV) infektion (HIV 1 eller 2) ved screening.
12. Patienten har et positivt resultat af coronavirus 19 (polymerasekædereaktion eller antigen) inden for 1 uge før første dosis. Patienten kan screenes igen efter et efterfølgende negativt resultat.
13. Patienten har en anamnese med malignitet (undtagen lymfom) inden for 3 år før den første undersøgelsesprocedure eller har tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet.
14. Patienten har en tidligere diagnose af lymfom, som er blevet behandlet med kemoterapi, strålebehandling eller transplantation inden for 1 år efter den første undersøgelsesprocedure eller forventes at kræve lymfombehandling inden for 6 måneder efter den første undersøgelsesprocedure.
15. Patienten har en historie med ukontrolleret diabetes mellitus inden for 3 måneder efter den første undersøgelsesprocedure.
16. Patienten har gennemgået en større operation, der har krævet hospitalsindlæggelse eller strålebehandling inden for 4 uger før den første undersøgelsesprocedure.
17. Patienten har ukontrolleret kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom (med undtagelse af dem, der anses for at være karakteristiske for APDS) eller tegn på tuberkuloseinfektion som defineret ved en positiv Mantoux tuberkulin hudtest ved screening. Hvis tilstedeværelsen af ​​latent tuberkulose er konstateret, skal behandlingen i henhold til lokale landeretningslinjer være afsluttet, før patienter kan overvejes til indskrivning.

18. Patienten har en kendt allergi eller historie med overfølsomhed over for at studere definerede medicin eller nogen af ​​ingredienserne i medicinen, herunder følgende almindelige hjælpestoffer:

    • Laktosemonohydrat
    • Mikrokrystallinsk cellulose
    • Natriumstivelsesglykolat (type A)
    • Hypromellose
    • Magnesiumstearat
    • Kolloid siliciumdioxid
    • Opadry gul
19. Patienten har et planlagt eller forventet større kirurgisk indgreb.
20. Patient eller forælder/værge er ude af stand til eller uvillig til at overholde undersøgelsesprocedurerne eller er ude af stand til at rejse til gentagne besøg.
21. Patient eller forælder/værge er uvillig til at holde undersøgelsesresultater/-observationer fortrolige eller afstå fra at offentliggøre fortrolige undersøgelsesresultater/-observationer på sociale medier.
22. Patient eller forælder/værge nægter at underskrive samtykke-/samtykkeformularen.
23. Patienten har en anden underliggende medicinsk tilstand, som efter investigatorens opfattelse ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere de planlagte procedurer eller opfølgning.