Pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 11 anni con APDS

Diagnosi e principali criteri di inclusione ed esclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening se non diversamente specificato:

1. Il paziente è maschio o femmina e di età compresa tra 4 e 11 anni al momento della prima procedura dello studio.
2. Il paziente pesa ≥13 kg e <45 kg al basale.
3. Il paziente ha una mutazione genetica PI3Kδ confermata del gene PIK3CD (APDS1) o PIK3R1 (APDS2).
4. - Il paziente ha almeno 1 lesione linfonodale misurabile alla risonanza magnetica / tomografia computerizzata a basso dosaggio entro 6 mesi dallo screening.
5. Il paziente presenta linfoproliferazione linfonodale o extranodale e reperti clinici coerenti con APDS (p. es., una storia di ripetute infezioni oto-sino-polmonari e/o disfunzione d'organo compatibili con APDS).
6. Il paziente ha la capacità di ingerire farmaci correlati allo studio inalterati senza difficoltà secondo l'opinione dello sperimentatore.

7. Allo screening, i segni vitali (pressione arteriosa sistolica [PA], PA diastolica e frequenza cardiaca) saranno valutati in posizione seduta dopo che il paziente è stato a riposo per almeno 3 minuti. I segni vitali del paziente seduto devono rientrare nei seguenti intervalli:

   • PA sistolica: inferiore al 95° percentile corretto per sesso, età e percentile di altezza.
   • PA diastolica: inferiore al 95° percentile corretto per sesso, età e percentile di altezza.

   • Frequenza cardiaca (FC):

     i) Età da 4 a <10 anni: da 60 a 140 bpm ii) Età ≥10 anni: da 50 a 100 bpm

8. Il consenso informato/assenso scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale/comitato etico indipendente e il linguaggio sulla privacy secondo le normative nazionali e locali devono essere ottenuti dal paziente e dal genitore/tutore legale prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
9. Il genitore/tutore legale del paziente è disponibile e in grado di completare il processo di consenso/assenso informato e rispettare le procedure dello studio e il programma delle visite.
10. Il genitore/tutore legale del paziente accetta che il paziente non parteciperà a nessun altro studio interventistico durante l'arruolamento in questo studio.
11. Le pazienti di sesso femminile non devono essere potenzialmente fertili allo screening (non devono aver raggiunto il menarca). I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 30 giorni dopo l'ultima procedura dello studio se a rischio di gravidanza.

12. La paziente di sesso femminile e il genitore/tutore legale devono accettare quanto segue se le mestruazioni si sviluppano dopo lo screening, fino a 30 giorni dopo l'ultima procedura dello studio:

    • Vera astinenza sessuale definita come astensione dall'attività eterosessuale durante l'intero periodo dello studio fino a 6 mesi dopo lo studio o
    • Utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 30 giorni dopo l'ultima procedura dello studio se a rischio di gravidanza.

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Il paziente ha fatto uso precedente o concomitante di farmaci immunosoppressori come:

   UN. Un inibitore mTOR (p. es., sirolimus, rapamicina, everolimus) o un inibitore PI3Kδ (inibitori PI3K selettivi o non selettivi) nelle 6 settimane precedenti la prima dose.

   io. È consentito l'uso a breve termine per un massimo di 5 giorni in totale, ma solo fino a 1 mese prima dell'arruolamento nello studio.

   B. Depletori di cellule B (p. es., rituximab) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.

   io. Se il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un depletore di cellule B, la conta assoluta dei linfociti B nel sangue deve aver riacquistato valori normali.

   C. Belimumab o ciclofosfamide entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.

   D. Ciclosporina A, micofenolato, 6-mercaptopurina, azatioprina o metotrexato entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.

   e. Glucocorticoidi sistemici al di sopra di una dose equivalente a ≥2 mg/kg di peso corporeo o ≥20 mg/giorno di prednisone/prednisolone o equivalente.

   F. Altri farmaci immunosoppressori in cui si prevede che gli effetti persistano all'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

2. Il paziente ha una storia o una diagnosi attuale di anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) che indicano un rischio significativo di sicurezza per i pazienti che partecipano allo studio come:

   1. Storia di sindrome familiare del QT lungo o storia familiare nota di Torsades de Pointes.
   2. Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta e blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
   3. QTc a riposo (preferito da Fridericia, ma accettabile da Bazett) >460 msec se la misurazione è confermata con un ulteriore ECG ripetuto appena possibile.
   4. Uso concomitante di agenti noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possa essere interrotto definitivamente per la durata dello studio.
3. Il paziente sta attualmente utilizzando un farmaco noto per essere un forte inibitore o un induttore moderato o forte dell'isoenzima citocromo P450 (CYP) 3A, se il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento in studio.
4. Il paziente sta attualmente utilizzando farmaci che sono metabolizzati dall'isoenzima CYP1A2 e hanno un indice terapeutico ristretto (farmaci la cui esposizione-risposta indica che l'aumento dei loro livelli di esposizione dovuto all'uso concomitante di potenti inibitori può portare a seri problemi di sicurezza [p. es., torsioni di punta] ).
5. Al paziente erano stati somministrati vaccini vivi (questo include eventuali vaccini vivi attenuati) a partire da 6 settimane prima della prima somministrazione prevista del farmaco in studio, durante lo studio, e fino a 7 giorni dopo l'ultima dose di leniolisib.
6. - Il paziente presenta anomalie clinicamente significative nei parametri ematologici o chimici clinici (chimica del sangue o analisi delle urine) come determinato dallo sperimentatore o dal monitor medico.
7. Il paziente ha una malattia epatica o un danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali clinicamente significativi (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma), anamnesi di danno renale/malattia renale (p. es., trauma renale, glomerulonefrite o un solo rene ), o presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da un livello di creatinina sierica > 1,5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Il paziente ha una compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh Classe B o C).
9. - Il paziente sta ricevendo un trattamento concomitante con un'altra terapia sperimentale o l'uso di un'altra terapia sperimentale a meno di 4 settimane dalla prima procedura dello studio.
10. Il paziente ha un'epatite B attiva (p. es., antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o un'epatite C attiva (p. es., viene rilevato RNA [qualitativo] del virus dell'epatite C) allo screening.
11. Il paziente ha un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HIV 1 o 2) allo screening.
12. Il paziente ha un risultato positivo per la malattia da coronavirus 19 (reazione a catena della polimerasi o antigene) entro 1 settimana prima della prima dose. Il paziente può essere ricontrollato dopo un successivo risultato negativo.
13. - Il paziente ha una storia di tumore maligno (tranne il linfoma) entro 3 anni prima della prima procedura di studio o ha evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato.
14. - Il paziente ha una precedente diagnosi di linfoma che è stato trattato con chemioterapia, radioterapia o trapianto entro 1 anno dalla prima procedura dello studio o si prevede che richieda il trattamento del linfoma entro 6 mesi dalla prima procedura dello studio.
15. - Il paziente ha una storia di diabete mellito non controllato entro 3 mesi dalla prima procedura dello studio.
16. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante che ha richiesto il ricovero in ospedale o la radioterapia entro 4 settimane prima della prima procedura dello studio.
17. - Il paziente ha una malattia infettiva cronica o ricorrente non controllata (ad eccezione di quelle che sono considerate caratteristiche dell'APDS) o evidenza di infezione da tubercolosi come definita da un test cutaneo alla tubercolina di Mantoux positivo allo screening. Se viene stabilita la presenza di tubercolosi latente, il trattamento secondo le linee guida del paese locale deve essere completato prima che i pazienti possano essere presi in considerazione per l'arruolamento.

18. Il paziente ha un'allergia nota o una storia di ipersensibilità allo studio di farmaci definiti o di qualsiasi ingrediente dei farmaci, inclusi i seguenti eccipienti comuni:

    • Lattosio monoidrato
    • Cellulosa microcristallina
    • Amido glicolato di sodio (Tipo A)
    • Ipromellosa
    • Stearato di magnesio
    • Biossido di silicio colloidale
    • Opadry giallo
19. Il paziente ha una procedura chirurgica importante pianificata o prevista.
20. Il paziente o il genitore/tutore legale non è in grado o non vuole rispettare le procedure dello studio o non è in grado di viaggiare per visite ripetute.
21. Il paziente o il genitore/tutore legale non è disposto a mantenere riservati i risultati/osservazioni dello studio o ad astenersi dal pubblicare risultati/osservazioni riservati dello studio sui siti di social media.
22. Il paziente o il genitore/tutore legale si rifiuta di firmare il modulo di consenso/assenso.
23. - Il paziente ha altre condizioni mediche di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di ricevere o tollerare le procedure pianificate o il follow-up.