Pacientes pediátricos de 4 a 11 años con APDS

Diagnóstico y principales criterios de inclusión y exclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. El paciente es hombre o mujer y tiene entre 4 y 11 años de edad en el momento del primer procedimiento del estudio.
2. El paciente pesa ≥13 kg y <45 kg al inicio del estudio.
3. El paciente tiene una mutación genética PI3Kδ confirmada del gen PIK3CD (APDS1) o PIK3R1 (APDS2).
4. El paciente tiene al menos 1 lesión ganglionar medible en imágenes de resonancia magnética/tomografía computarizada de dosis baja dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
5. El paciente tiene linfoproliferación ganglionar o extraganglionar y hallazgos clínicos compatibles con APDS (p. ej., antecedentes de infecciones oto-sino-pulmonares repetidas y/o disfunción orgánica compatible con APDS).
6. El paciente tiene la capacidad de ingerir medicamentos relacionados con el estudio inalterados sin dificultad en opinión del investigador.

7. En la selección, los signos vitales (presión arterial sistólica [PA], PA diastólica y frecuencia del pulso) se evaluarán en la posición sentada después de que el paciente haya estado en reposo durante al menos 3 minutos. Los signos vitales del paciente sentado deben estar dentro de los siguientes rangos:

   • PA sistólica: inferior al percentil 95 ajustado por sexo, edad y percentil de talla.
   • PA diastólica: inferior al percentil 95 ajustado por sexo, edad y percentil de altura.

   • Frecuencia cardíaca (FC):

     i) Edad 4 a <10 años: 60 a 140 lpm ii) Edad ≥10 años: 50 a 100 lpm

8. El consentimiento/asentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional/comité de ética independiente y el lenguaje de privacidad según las regulaciones nacionales y locales deben obtenerse del paciente y del padre/tutor legal antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
9. El padre/tutor legal del paciente está dispuesto y es capaz de completar el proceso de consentimiento/asentimiento informado y cumplir con los procedimientos del estudio y el programa de visitas.
10. El padre/tutor legal del paciente acepta que el paciente no participará en ningún otro estudio de intervención mientras esté inscrito en este estudio.
11. Las pacientes de sexo femenino no deben tener potencial fértil en el momento de la selección (no deben haber llegado a la menarquia). Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante al menos 30 días después del último procedimiento del estudio si existe riesgo de embarazo.

12. La paciente y el padre/tutor legal deben aceptar lo siguiente si aparece la menstruación después de la evaluación, hasta 30 días después del último procedimiento del estudio:

    • Abstinencia sexual verdadera definida como abstenerse de actividad heterosexual durante todo el período del estudio hasta los 6 meses posteriores al estudio o
    • Usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante al menos 30 días después del último procedimiento del estudio si existe riesgo de embarazo.

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. El paciente tiene uso previo o concurrente de medicamentos inmunosupresores como:

   a. Un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, rapamicina, everolimus) o un inhibidor de PI3Kδ (inhibidores de PI3K selectivos o no selectivos) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis.

   i. Se permite el uso a corto plazo hasta un total de 5 días, pero solo hasta 1 mes antes de la inscripción en el estudio.

   b. Depletores de células B (p. ej., rituximab) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

   i. Si el paciente ha recibido tratamiento previo con un depletor de células B, los recuentos absolutos de linfocitos B en la sangre deben haber recuperado los valores normales.

   C. Belimumab o ciclofosfamida dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

   d. Ciclosporina A, micofenolato, 6-mercaptopurina, azatioprina o metotrexato en los 3 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

   mi. Glucocorticoides sistémicos por encima de una dosis equivalente a ≥2 mg/kg de peso corporal o ≥20 mg/día de prednisona/prednisolona o equivalente.

   F. Otros medicamentos inmunosupresores en los que se espera que los efectos persistan al comienzo de la dosificación del medicamento del estudio.

2. El paciente tiene antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el electrocardiograma (ECG) que indican un riesgo significativo de seguridad para los pacientes que participan en el estudio, como:

   1. Antecedentes de síndrome de QT largo familiar o antecedentes familiares conocidos de Torsades de Pointes.
   2. Arritmias cardíacas clínicamente significativas concomitantes (p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
   3. QTc en reposo (se prefiere Fridericia, pero Bazett es aceptable) >460 ms si la medición se confirma con un ECG adicional repetido lo antes posible.
   4. Uso concomitante de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que se pueda suspender de forma permanente durante la duración del estudio.
3. El paciente está usando actualmente un medicamento que se sabe que es un inhibidor fuerte o un inductor moderado o fuerte de la isoenzima citocromo P450 (CYP) 3A, si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. El paciente actualmente está usando medicamentos que son metabolizados por la isoenzima CYP1A2 y tienen un índice terapéutico estrecho (medicamentos cuya exposición-respuesta indica que los aumentos en sus niveles de exposición por el uso concomitante de inhibidores potentes pueden generar problemas de seguridad graves [p. ej., Torsades de Pointes] ).
5. Al paciente se le habían administrado vacunas vivas (esto incluye cualquier vacuna viva atenuada) desde 6 semanas antes de la primera administración anticipada del fármaco del estudio, durante el estudio y hasta 7 días después de la última dosis de leniolisib.
6. El paciente tiene anormalidades clínicamente significativas en los parámetros de hematología o química clínica (química de la sangre o análisis de orina) según lo determine el investigador o el monitor médico.
7. El paciente tiene enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales clínicamente significativas (alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior de lo normal), antecedentes de lesión renal/enfermedad renal (p. ej., trauma renal, glomerulonefritis o riñón único). ), o presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por un nivel de creatinina sérica >1.5 mg/dL (133 μmol/L).
8. El paciente tiene insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C).
9. El paciente está recibiendo tratamiento concurrente con otra terapia en investigación o uso de otra terapia en investigación en menos de 4 semanas desde el primer procedimiento del estudio.
10. El paciente tiene hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B reactivo) o hepatitis C activa (p. ej., se detecta ARN del virus de la hepatitis C [cualitativo]) en la selección.
11. El paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1 o 2) en la selección.
12. El paciente tiene un resultado positivo de enfermedad por coronavirus 19 (reacción en cadena de la polimerasa o antígeno) dentro de la semana anterior a la primera dosis. El paciente puede ser reevaluado después de un resultado negativo posterior.
13. El paciente tiene antecedentes de malignidad (excepto linfoma) dentro de los 3 años anteriores al primer procedimiento del estudio o tiene evidencia de enfermedad residual de una malignidad previamente diagnosticada.
14. El paciente tiene un diagnóstico previo de linfoma que ha sido tratado con quimioterapia, radioterapia o trasplante dentro de 1 año del primer procedimiento del estudio o se anticipa que requerirá tratamiento de linfoma dentro de los 6 meses del primer procedimiento del estudio.
15. El paciente tiene antecedentes de diabetes mellitus no controlada dentro de los 3 meses posteriores al primer procedimiento del estudio.
16. El paciente se sometió a una cirugía mayor que requirió hospitalización o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al primer procedimiento del estudio.
17. El paciente tiene una enfermedad infecciosa crónica o recurrente no controlada (con la excepción de aquellas que se consideran características del APDS) o evidencia de infección tuberculosa definida por una prueba cutánea de tuberculina de Mantoux positiva en la selección. Si se establece la presencia de tuberculosis latente, entonces se debe haber completado el tratamiento de acuerdo con las pautas locales del país antes de que los pacientes puedan ser considerados para la inscripción.

18. El paciente tiene una alergia conocida o antecedentes de hipersensibilidad al estudio de medicamentos definidos o cualquiera de los ingredientes de los medicamentos, incluidos los siguientes excipientes comunes:

    • Lactosa monohidrato
    • Celulosa microcristalina
    • Glicolato de almidón de sodio (Tipo A)
    • hipromelosa
    • Estearato de magnesio
    • dióxido de silicio coloidal
    • Amarillo opadry
19. El paciente tiene un procedimiento quirúrgico mayor planeado o esperado.
20. El paciente o el padre/tutor legal no puede o no quiere cumplir con los procedimientos del estudio o no puede viajar para repetir las visitas.
21. El paciente o el padre/tutor legal no está dispuesto a mantener la confidencialidad de los resultados/observaciones del estudio o a abstenerse de publicar resultados/observaciones confidenciales del estudio en sitios de redes sociales.
22. El paciente o el padre/tutor legal se niega a firmar el formulario de consentimiento/asentimiento.
23. El paciente tiene otra afección médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del paciente para recibir o tolerar los procedimientos o el seguimiento planificados.