Pacjenci pediatryczni w wieku od 4 do 11 lat z APDS

Diagnoza i główne kryteria włączenia i wyłączenia:

Podczas wizyty przesiewowej pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, chyba że określono inaczej:

1. Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 4 do 11 lat w momencie pierwszego badania.
2. Pacjent waży ≥13 kg i <45 kg na początku badania.
3. Pacjent ma potwierdzoną mutację genetyczną PI3Kδ w genie PIK3CD (APDS1) lub PIK3R1 (APDS2).
4. U pacjenta występuje co najmniej 1 mierzalna zmiana węzłowa w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej z niską dawką w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
5. U pacjenta występuje limfoproliferacja węzłowa lub pozawęzłowa i objawy kliniczne zgodne z APDS (np. historia powtarzających się infekcji oto-zachówowo-płucnych i/lub dysfunkcja narządów odpowiadająca APDS).
6. W opinii badacza pacjent ma możliwość przyjmowania niezmienionych leków związanych z badaniem bez trudności.

7. Podczas badania przesiewowego parametry życiowe (skurczowe ciśnienie krwi [BP], rozkurczowe ciśnienie krwi i częstość tętna) zostaną ocenione w pozycji siedzącej po tym, jak pacjent był w spoczynku przez co najmniej 3 minuty. Parametry życiowe pacjenta w pozycji siedzącej powinny mieścić się w następujących zakresach:

   • Skurczowe ciśnienie krwi: poniżej 95 percentyla skorygowanego o percentyl płci, wieku i wzrostu.
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi: poniżej 95 percentyla skorygowanego o percentyl płci, wieku i wzrostu.

   • Tętno (HR):

     i) Wiek od 4 do <10 lat: 60 do 140 uderzeń na minutę ii) Wiek ≥10 lat: 50 do 100 uderzeń na minutę

8. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać od pacjenta i rodzica/opiekuna prawnego zatwierdzoną pisemną świadomą zgodę/zgodę oraz język dotyczący prywatności zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami, zatwierdzoną przez instytucyjną komisję rewizyjną/niezależną komisję etyczną.
9. Rodzic/opiekun prawny pacjenta jest chętny i zdolny do wypełnienia procesu świadomej zgody/zgody oraz przestrzegania procedur badania i harmonogramu wizyt.
10. Rodzic/opiekun prawny pacjenta zgadza się, że pacjent nie będzie uczestniczył w żadnym innym badaniu interwencyjnym w okresie włączenia do tego badania.
11. Pacjentki powinny być w wieku rozrodczym w momencie badania przesiewowego (nie powinny mieć pierwszej miesiączki). Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym powinni być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 30 dni po ostatnim zabiegu w ramach badania, jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę.

12. Pacjentka i rodzic/opiekun prawny muszą wyrazić zgodę na następujące warunki, jeśli miesiączka wystąpi po badaniu przesiewowym, do 30 dni po ostatniej procedurze badania:

    • Prawdziwa abstynencja seksualna zdefiniowana jako powstrzymywanie się od aktywności heteroseksualnej przez cały okres badania do 6 miesięcy po zakończeniu badania lub
    • Stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 30 dni po ostatnim zabiegu w ramach badania, jeśli istnieje ryzyko ciąży.

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli podczas wizyty przesiewowej spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, chyba że określono inaczej:

1. Pacjent stosował wcześniej lub jednocześnie leki immunosupresyjne, takie jak:

   A. Inhibitor mTOR (np. syrolimus, rapamycyna, ewerolimus) lub inhibitor PI3Kδ (selektywne lub nieselektywne inhibitory PI3K) w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

   I. Dozwolone jest krótkotrwałe stosowanie do 5 dni, ale tylko do 1 miesiąca przed włączeniem do badania.

   B. Depletory komórek B (np. rytuksymab) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

   I. Jeśli pacjent był wcześniej leczony preparatem zmniejszającym liczbę limfocytów B, bezwzględna liczba limfocytów B we krwi musiała powrócić do normy.

   C. Belimumab lub cyklofosfamid w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   D. Cyklosporyna A, mykofenolan, 6-merkaptopuryna, azatiopryna lub metotreksat w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   mi. Ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy powyżej dawki równoważnej ≥2 mg/kg masy ciała lub ≥20 mg/dobę prednizonu/prednizolonu lub równoważnej dawki.

   F. Inne leki immunosupresyjne, których działanie prawdopodobnie utrzyma się na początku dawkowania badanego leku.

2. Pacjent ma historię lub aktualne rozpoznanie nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) wskazujących na istotne ryzyko bezpieczeństwa pacjentów biorących udział w badaniu, takich jak:

   1. Historia rodzinnego zespołu długiego QT lub znana historia rodzinna Torsades de Pointes.
   2. Jednoczesne istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora).
   3. Spoczynkowy odstęp QTc (preferowany przez Fridericię, ale akceptowany przez Bazetta) >460 ms, jeśli pomiar zostanie potwierdzony dodatkowym EKG powtórzonym tak szybko, jak to możliwe.
   4. Jednoczesne stosowanie środków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że można je trwale odstawić na czas trwania badania.
3. Pacjent obecnie przyjmuje lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub umiarkowanym lub silnym induktorem izoenzymu cytochromu P450 (CYP)3A, jeśli leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Pacjent obecnie stosuje leki, które są metabolizowane przez izoenzym CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (leki, których reakcja na ekspozycję wskazuje, że zwiększenie poziomu ekspozycji przez jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów może prowadzić do poważnych obaw dotyczących bezpieczeństwa [np. Torsades de Pointes] ).
5. Pacjentowi podawano żywe szczepionki (w tym wszelkie atenuowane żywe szczepionki) począwszy od 6 tygodni przed przewidywanym pierwszym podaniem badanego leku, w trakcie badania i do 7 dni po ostatniej dawce leniolizybu.
6. U pacjenta występują klinicznie istotne nieprawidłowości w parametrach hematologicznych lub chemii klinicznej (badanie biochemiczne krwi lub analiza moczu), określone przez badacza lub monitora medycznego.
7. U pacjenta występuje choroba wątroby lub uszkodzenie wątroby, na co wskazują klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa >2,5 razy górna granica normy), uszkodzenie nerek/choroby nerek w wywiadzie (np. uraz nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych lub tylko jedna nerka) ) lub obecność zaburzeń czynności nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. U pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
9. Pacjent otrzymuje jednoczesne leczenie z inną terapią eksperymentalną lub stosuje inną terapię eksperymentalną w okresie krótszym niż 4 tygodnie od pierwszej procedury badawczej.
10. Podczas badania przesiewowego pacjent ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. reakcja na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub aktywne zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]).
11. Podczas badania przesiewowego pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (HIV 1 lub 2).
12. Pacjent ma pozytywny wynik testu na obecność koronawirusa 19 (reakcja łańcuchowa polimerazy lub antygen) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki. Pacjent może zostać poddany ponownemu badaniu przesiewowemu po kolejnym negatywnym wyniku.
13. Pacjent ma historię nowotworu złośliwego (z wyjątkiem chłoniaka) w ciągu 3 lat przed pierwszym zabiegiem badawczym lub ma dowody na obecność choroby resztkowej po wcześniej zdiagnozowanym nowotworze złośliwym.
14. U pacjenta zdiagnozowano wcześniej chłoniaka, który był leczony chemioterapią, radioterapią lub przeszczepem w ciągu 1 roku od pierwszej procedury badawczej lub przewiduje się, że będzie wymagał leczenia chłoniaka w ciągu 6 miesięcy od pierwszej procedury badawczej.
15. Pacjent ma historię niekontrolowanej cukrzycy w ciągu 3 miesięcy od pierwszej procedury badawczej.
16. Pacjent przeszedł poważną operację wymagającą hospitalizacji lub radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zabiegiem w ramach badania.
17. Pacjent ma niekontrolowaną przewlekłą lub nawracającą chorobę zakaźną (z wyjątkiem tych, które są uważane za charakterystyczne dla APDS) lub objawy zakażenia gruźlicą określone przez pozytywny test tuberkulinowy Mantoux podczas badania przesiewowego. Jeśli zostanie stwierdzona obecność utajonej gruźlicy, przed włączeniem pacjentów do badania należy zakończyć leczenie zgodnie z lokalnymi wytycznymi krajowymi.

18. Pacjent ma znaną alergię lub historię nadwrażliwości na badanie określonych leków lub jakichkolwiek składników leków, w tym następujących powszechnych substancji pomocniczych:

    • Laktoza jednowodna
    • Celuloza mikrokrystaliczna
    • Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)
    • hypromeloza
    • Stearynian magnezu
    • Koloidalny dwutlenek krzemu
    • Opadry żółte
19. Pacjent ma zaplanowaną lub spodziewaną poważną operację chirurgiczną.
20. Pacjent lub rodzic/opiekun prawny nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać procedur badania lub nie może podróżować na kolejne wizyty.
21. Pacjent lub rodzic/opiekun prawny nie chce zachować poufności wyników badań/obserwacji ani powstrzymać się od publikowania poufnych wyników badań/obserwacji w serwisach społecznościowych.
22. Pacjent lub rodzic/opiekun prawny odmawia podpisania zgody/formularza zgody.
23. Pacjent ma inny współistniejący stan chorobowy, który w opinii badacza może upośledzać zdolność pacjenta do przyjmowania lub tolerowania zaplanowanych procedur lub obserwacji.