Pädiatrische Patienten im Alter von 4 bis 11 Jahren mit APDS

Diagnose und Hauptkriterien für Ein- und Ausschluss:

Patienten müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Der Patient ist männlich oder weiblich und zum Zeitpunkt des ersten Studienverfahrens zwischen 4 und 11 Jahre alt.
2. Der Patient wiegt zu Studienbeginn ≥ 13 kg und < 45 kg.
3. Der Patient hat eine bestätigte genetische PI3Kδ-Mutation entweder des PIK3CD (APDS1)- oder des PIK3R1 (APDS2)-Gens.
4. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening mindestens 1 messbare Lymphknotenläsion in der Magnetresonanztomographie/Low-Dose-Computertomographie.
5. Der Patient hat nodale oder extranodale Lymphoproliferation und klinische Befunde, die mit APDS übereinstimmen (z. B. eine Vorgeschichte mit wiederholten oto-sinopulmonalen Infektionen und/oder Organfunktionsstörungen, die mit APDS übereinstimmen).
6. Der Patient ist nach Meinung des Prüfarztes in der Lage, unveränderte studienbezogene Medikamente ohne Schwierigkeiten einzunehmen.

7. Beim Screening werden die Vitalfunktionen (systolischer Blutdruck [BP], diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz) in sitzender Position beurteilt, nachdem der Patient mindestens 3 Minuten in Ruhe war. Die Vitalfunktionen des sitzenden Patienten sollten in den folgenden Bereichen liegen:

   • Systolischer Blutdruck: Weniger als das 95. Perzentil, angepasst an Geschlecht, Alter und Größenperzentil.
   • Diastolischer Blutdruck: Weniger als das 95. Perzentil, angepasst an Geschlecht, Alter und Größenperzentil.

   • Herzfrequenz (HF):

     i) Alter 4 bis < 10 Jahre: 60 bis 140 bpm ii) Alter ≥ 10 Jahre: 50 bis 100 bpm

8. Eine vom Institutional Review Board/unabhängigen Ethikausschuss genehmigte schriftliche Einverständniserklärung/Einverständniserklärung und eine Sprache zum Datenschutz gemäß den nationalen und lokalen Vorschriften müssen vom Patienten und den Eltern/Erziehungsberechtigten vor allen studienbezogenen Verfahren eingeholt werden.
9. Der Elternteil/Erziehungsberechtigte des Patienten ist bereit und in der Lage, den Einwilligungs-/Zustimmungsprozess abzuschließen und die Studienverfahren und den Besuchsplan einzuhalten.
10. Der Elternteil/Erziehungsberechtigte des Patienten erklärt sich damit einverstanden, dass der Patient an keiner anderen interventionellen Studie teilnimmt, während er an dieser Studie teilnimmt.
11. Weibliche Patientinnen sollten zum Zeitpunkt des Screenings im nicht gebärfähigen Alter sein (sollten die Menarche noch nicht erreicht haben). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, für mindestens 30 Tage nach dem letzten Studieneingriff eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wenn das Risiko einer Schwangerschaft besteht.

12. Patientin und Elternteil/Erziehungsberechtigter müssen dem Folgenden zustimmen, wenn sich nach dem Screening bis zu 30 Tage nach dem letzten Studienverfahren Menses entwickelt:

    • Echte sexuelle Abstinenz definiert als Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten während der gesamten Dauer der Studie bis 6 Monate nach der Studie oder
    • Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode für mindestens 30 Tage nach dem letzten Studieneingriff, wenn das Risiko einer Schwangerschaft besteht.

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie beim Screening-Besuch eines der folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Der Patient hat zuvor oder gleichzeitig immunsuppressive Medikamente eingenommen, wie z.

   A. Ein mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Rapamycin, Everolimus) oder ein PI3Kδ-Inhibitor (selektive oder nicht-selektive PI3K-Inhibitoren) innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis.

   ich. Kurzfristige Nutzung bis insgesamt 5 Tage ist erlaubt, jedoch nur bis 1 Monat vor Aufnahme in die Studie.

   B. B-Zell-Depleter (z. B. Rituximab) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

   ich. Wenn der Patient zuvor mit einem B-Zell-Depleter behandelt wurde, müssen die absoluten B-Lymphozytenzahlen im Blut wieder normale Werte erreicht haben.

   C. Belimumab oder Cyclophosphamid innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

   D. Cyclosporin A, Mycophenolat, 6-Mercaptopurin, Azathioprin oder Methotrexat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

   e. Systemische Glukokortikoide über einer Dosis, die entweder ≥ 2 mg/kg Körpergewicht oder ≥ 20 mg/Tag Prednison/Prednisolon oder Äquivalent entspricht.

   F. Andere immunsuppressive Medikamente, bei denen erwartet wird, dass die Wirkungen zu Beginn der Dosierung der Studienmedikation anhalten.

2. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für Patienten hinweisen, die an der Studie teilnehmen, wie z.

   1. Geschichte des familiären langen QT-Syndroms oder bekannte Familiengeschichte von Torsades de Pointes.
   2. Begleitende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
   3. Ruhe-QTc (bevorzugt Fridericia, aber Bazett akzeptabel) > 460 ms, wenn die Messung durch ein zusätzliches EKG bestätigt wird, das so schnell wie möglich wiederholt wird.
   4. Gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden.
3. Der Patient nimmt derzeit ein Medikament ein, von dem bekannt ist, dass es ein starker Inhibitor oder ein mäßiger oder starker Induktor des Isoenzyms Cytochrom P450 (CYP)3A ist, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
4. Der Patient nimmt derzeit Medikamente ein, die durch das Isoenzym CYP1A2 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (Arzneimittel, deren Expositions-Reaktion darauf hindeutet, dass eine Erhöhung ihrer Expositionsspiegel durch die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren zu ernsthaften Sicherheitsbedenken führen kann [z. B. Torsades de Pointes] ).
5. Dem Patienten wurden ab 6 Wochen vor der erwarteten ersten Verabreichung des Studienmedikaments, während der Studie und bis zu 7 Tage nach der letzten Leniolisib-Dosis Lebendimpfstoffe verabreicht (dies schließt alle attenuierten Lebendimpfstoffe ein).
6. Der Patient hat klinisch signifikante Anomalien der hämatologischen oder klinisch-chemischen (Blutchemie oder Urinanalyse) Parameter, wie vom Prüfarzt oder medizinischen Monitor festgestellt.
7. Der Patient hat eine Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch klinisch signifikante abnormale Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts) angezeigt, eine Vorgeschichte von Nierenschädigung/Nierenerkrankung (z. B. Nierentrauma, Glomerulonephritis oder nur eine Niere). ) oder Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, angezeigt durch einen Serumkreatininspiegel >1,5 mg/dl (133 μmol/l).
8. Der Patient hat eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C).
9. Der Patient erhält eine gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Prüftherapie oder die Anwendung einer anderen Prüftherapie weniger als 4 Wochen nach dem ersten Studienverfahren.
10. Der Patient hat beim Screening aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder aktive Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
11. Der Patient hat beim Screening eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1 oder 2).
12. Der Patient hat innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis ein positives Ergebnis der Coronavirus-Krankheit 19 (Polymerase-Kettenreaktion oder Antigen). Der Patient kann nach einem anschließenden negativen Ergebnis erneut untersucht werden.
13. Der Patient hat innerhalb von 3 Jahren vor dem ersten Studienverfahren eine Vorgeschichte von Malignität (außer Lymphom) oder weist Anzeichen einer Resterkrankung von einer zuvor diagnostizierten Malignität auf.
14. Der Patient hat eine frühere Diagnose eines Lymphoms, das innerhalb von 1 Jahr nach dem ersten Studienverfahren mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Transplantation behandelt wurde oder voraussichtlich innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Studienverfahren eine Lymphombehandlung benötigt.
15. Der Patient hat eine Vorgeschichte von unkontrolliertem Diabetes mellitus innerhalb von 3 Monaten nach dem ersten Studienverfahren.
16. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Studienverfahren eine größere Operation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Strahlentherapie erforderte.
17. Der Patient hat eine unkontrollierte chronische oder rezidivierende Infektionskrankheit (mit Ausnahme derjenigen, die als charakteristisch für APDS angesehen werden) oder Anzeichen einer Tuberkuloseinfektion, wie durch einen positiven Mantoux-Tuberkulin-Hauttest beim Screening definiert. Wenn das Vorliegen einer latenten Tuberkulose festgestellt wird, muss die Behandlung gemäß den lokalen Landesrichtlinien abgeschlossen sein, bevor Patienten für die Aufnahme in Betracht gezogen werden können.

18. Der Patient hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte, definierte Medikamente oder Inhaltsstoffe der Medikamente zu untersuchen, einschließlich der folgenden üblichen Hilfsstoffe:

    • Laktose-Monohydrat
    • Mikrokristalline Cellulose
    • Natriumstärkeglykolat (Typ A)
    • Hypromellose
    • Magnesiumstearat
    • Kolloidales Siliziumdioxid
    • Opadry gelb
19. Der Patient hat einen geplanten oder erwarteten größeren chirurgischen Eingriff.
20. Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigter ist nicht in der Lage oder nicht bereit, die Studienverfahren einzuhalten oder kann nicht zu Wiederholungsbesuchen reisen.
21. Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist nicht bereit, Studienergebnisse/Beobachtungen vertraulich zu behandeln oder davon abzusehen, vertrauliche Studienergebnisse/Beobachtungen auf Social-Media-Websites zu veröffentlichen.
22. Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigter verweigert die Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
23. Der Patient hat eine andere zugrunde liegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplanten Verfahren oder Nachsorgeuntersuchungen zu erhalten oder zu tolerieren.