Retroaktivní imunologická tolerance u pacientů s dobře fungujícími preexistujícími HLA identickými transplantacemi ledvin

Kritéria pro zahrnutí příjemce:

1. Muži a ženy ve věku 18 let a starší s již existující transplantací ledviny od žijícího dárce identického s HLA.
2. Preexistující transplantace ledviny musí být provedena během 3 měsíců až 5 let od data plánované infuze HPSC.
3. Žádná anamnéza rejekce u současné transplantace ledviny odpovídající HLA.
4. Příjemce je bez větších potransplantačních komplikací, včetně de novo malignity, aktivní infekce nebo rejekce.
5. Stabilní funkce ledvin po dobu minimálně 3 měsíců, definovaná jako žádná změna kreatininu přesahující 30 % výchozí hodnoty.
6. Souhlas s účastí ve studii a schopnost dát informovaný souhlas.
7. Splňuje institucionální kritéria pro infuzi HSPC.
8. Bydlí nebo je ochoten zůstat ve vzdálenosti do 3 hodin od UCLA Medical Center pozemní dopravou po dobu prvních šesti měsíců zkoušky.
9. Žádná známá kontraindikace podávání rATG nebo ozařování.
10. Pokud je pacientkou žena s reprodukčním potenciálem (tj. žádná zdokumentovaná absence vaječníků nebo dělohy, anamnéza podvázání vejcovodů nebo postmenopauzální stav), musí být pacientka potvrzena těhotenským testem v séru nebo moči, že není těhotná) a musí souhlasit s prováděním spolehlivá forma antikoncepce včetně hormonální léčby, bariérových metod nebo nitroděložního tělíska po dobu nejméně 12 měsíců po transplantaci. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70.
11. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % podle skenu MUGA (Multi Gated Acquisition) nebo echokardiogramu.
12. Adekvátní jaterní funkce definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy a AST/ALT ≤ 2,0násobek horní hranice normy.

Kritéria vyloučení příjemce:

1. Dárce je jednovaječné dvojče.
2. Nekompatibilita ABO s dárcem
3. Historie multiorgánových transplantací
4. Anamnéza rejekce u současné transplantace ledviny odpovídající HLA
5. Známá alergie na králičí proteiny
6. Malignita v anamnéze během posledních 5 let s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže a malignity v raném stadiu nízkého rizika s ≥90 % 5letého přežití bez chemoterapie nebo imunoterapie.

7. Potransplantační závažné komplikace v anamnéze, včetně de novo malignity, aktivní/chronické infekce nebo rejekce, s výjimkou nízkého rizika, raného stadia malignity s

   ≥90 % 5leté přežití bez chemoterapie nebo imunoterapie a nemelanomatózní rakovina kůže.

8. Zhoršení renální funkce během předchozího 3měsíčního intervalu, definované jako eGFR přesahující 30 % výchozí hodnoty.
9. Těhotné (potvrzené těhotenským testem v moči nebo séru) nebo kojící.
10. Leukopenie (s počtem bílých krvinek < 3 000/µl) nebo trombocytopenie (s počtem krevních destiček < 70 000/µl).
11. Preferuje se EBV, CMV a BK PCR negativní v době infuze HPSC, ale pokud měli v anamnéze + CMV/BK PCR, mělo by to být vyřešeno do 3 měsíců.
12. Aktivní bakteriální, plísňová, mykobakteriální nebo virová infekce (včetně aktivní hepatitidy B a/nebo C).
13. Séropozitivita na HIV 1 nebo 2 testováním sérových protilátek/antigenu 4. generace nebo HTLV I nebo II testováním sérových protilátek.
14. Onemocnění ledvin s vysokým rizikem recidivy (tj. fokální segmentální glomeruloskleróza).
15. Pokročilá jaterní fibróza nebo cirhóza sekundární k diagnóze hepatitidy B a/nebo C.
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo srdeční arytmii; aktivní extrarenální autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresi.
17. Aktivní extrarenální autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresi.
18. Neuropsychiatrické onemocnění, které vylučuje možnost dát informovaný souhlas a/nebo představuje pro pacienta vysoké riziko nedodržení požadavků studie na monitorování bezpečnosti.
19. Nesmí dostávat imunoterapeutické léky, jako jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. pembrolizumab, nivolumab a ipilimumab), inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru, rituximab a interleukin-2 do 1 roku od studijní léčby.
20. Současné nebo aktivní zneužívání alkoholu a/nebo drog za posledních 6 měsíců.
21. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 40.

Kritéria pro zařazení dárců:

1. HLA-identický sourozenec s HLA typizací s vysokým rozlišením, který je ≥18 let.
2. Musí splňovat institucionální kritéria pro dárcovství transplantátu HSPC.
3. Zdravotně způsobilý tolerovat aferézu periferní krve, včetně hmotnosti ≥ 110 liber, hemoglobinu ≥ 12 g/dl pro ženy a 14 g/dl pro muže, počtu bílých krvinek ≥ 3 000/µL a krevních destiček ≥ 110 000/µL.
4. Sérový kreatinin podle očekávání po darování ledvin a studie parametrů koagulace; nebo, pokud jsou abnormální, změny nejsou považovány za klinicky významné.

Kritéria vyloučení dárců

1. Příjemce je jednovaječné dvojče.
2. Nekompatibilita ABO s příjemcem.
3. Zdravotně nezpůsobilí tolerovat aferézu periferní krve (např. malá velikost těla, špatný cévní přístup, není vhodný kandidát pro zavedení centrálního katétru).
4. Těhotné (potvrzené těhotenským testem v moči nebo séru) nebo kojící.
5. Séropozitivita na HIV 1 nebo 2 testováním sérových protilátek/antigenů 4. generace, HTLV I nebo II testováním sérových protilátek nebo viru West Nile pomocí sérových IgM a PCR.
6. Aktivní bakteriální, plísňová, mykobakteriální nebo virová infekce (včetně aktivní hepatitidy B a/nebo C).
7. Psychiatrická, návyková, neurologická nebo jiná porucha, která ohrožuje schopnost dát skutečný informovaný souhlas s účastí v této studii.
8. Maligní onemocnění v anamnéze během posledních 5 let, jiné než nemelanomové kožní malignity nebo malignita v raném stadiu s nízkým rizikem s ≥90 % 5letého přežití bez chemoterapie nebo imunoterapie.
9. Žádné současné nebo nedávné použití perorálních antikoagulancií. (Pro účely této studie je recentní definováno jako méně než 60 dní před aferézou.). Poznámka: Do studie je povoleno použití aspirinu a nesteroidních protizánětlivých léků pro účely zvládání bolesti a zánětu, ale tyto léky musí být vysazeny 14 dní před aferézou, nicméně subjekty, které užívají aspirin pro jeho proti -destičkový/antitrombotický účinek, jsou vyloučeny.