Retroaktywna tolerancja immunologiczna u pacjentów z dobrze funkcjonującymi wcześniej przeszczepami nerek identycznymi z HLA

Kryteria włączenia odbiorcy:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat i starsi z istniejącym wcześniej przeszczepem nerki od żyjącego dawcy identycznego HLA.
2. Wcześniej istniejący żywy przeszczep nerki musi nastąpić w okresie od 3 miesięcy do 5 lat od daty zaplanowanej infuzji HPSC.
3. Brak historii odrzucenia w przypadku aktualnego przeszczepu nerki dopasowanego pod względem HLA.
4. Biorca nie ma poważnych powikłań po przeszczepie, w tym nowotworu złośliwego de novo, czynnej infekcji lub odrzucenia.
5. Stabilna czynność nerek przez co najmniej 3 miesiące, zdefiniowana jako brak zmiany stężenia kreatyniny przekraczającej 30% wartości wyjściowej.
6. Zgoda na udział w badaniu i możliwość wyrażenia świadomej zgody.
7. Spełnia instytucjonalne kryteria infuzji HSPC.
8. Zamieszkuje lub chce przebywać w odległości do 3 godzin drogi lądowej od Centrum Medycznego UCLA przez pierwsze sześć miesięcy badania.
9. Brak znanych przeciwwskazań do podania rATG lub radioterapii.
10. Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym (tj. bez udokumentowanego braku jajników lub macicy, podwiązania jajowodów w wywiadzie lub po menopauzie), pacjentka musi potwierdzić, że nie jest w ciąży za pomocą testu ciążowego z surowicy lub moczu) i musi wyrazić zgodę na wykonanie niezawodna forma antykoncepcji, w tym terapia hormonalna, metody barierowe lub wkładka wewnątrzmaciczna przez co najmniej 12 miesięcy po przeszczepie. Wynik Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70.
11. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% w badaniu MUGA (Multi Gated Acquisition) lub echokardiogramie.
12. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy i AST/ALT ≤ 2,0-krotności górnej granicy normy.

Kryteria wykluczenia odbiorcy:

1. Dawcą jest jednojajowy bliźniak.
2. Niezgodność ABO z dawcą
3. Historia przeszczepów wielonarządowych
4. Historia odrzucenia przeszczepu nerki z aktualnym dopasowaniem HLA
5. Znana alergia na białka królicze
6. Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i raka we wczesnym stadium niskiego ryzyka z ≥90% 5-letnim przeżyciem bez chemioterapii lub immunoterapii.

7. Wywiad dotyczący poważnych powikłań po przeszczepie, w tym nowotworu złośliwego de novo, aktywnego/przewlekłego zakażenia lub odrzucenia, z wyjątkiem nowotworów niskiego ryzyka we wczesnym stadium złośliwości z

   ≥90% 5-letniego przeżycia bez chemioterapii lub immunoterapii i nieczerniakowego raka skóry.

8. Pogorszenie czynności nerek w okresie poprzedzających 3 miesięcy, definiowane jako eGFR przekraczający 30% wartości wyjściowej.
9. Ciąża (potwierdzona testem ciążowym z moczu lub surowicy) lub karmiąca.
10. Leukopenia (z liczbą białych krwinek < 3 000/µl) lub małopłytkowość (z liczbą płytek krwi < 70 000/µl).
11. Preferowane są ujemne wyniki testu EBV, CMV i BK PCR w czasie infuzji HPSC, ale jeśli w przeszłości występowały + CMV/BK PCR, problem powinien ustąpić w ciągu 3 miesięcy.
12. Czynna infekcja bakteryjna, grzybicza, mykobakteryjna lub wirusowa (w tym czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub C).
13. Seropozytywność w kierunku HIV 1 lub 2 na podstawie badania przeciwciał/antygenów w surowicy 4. generacji lub HTLV I lub II na podstawie badania przeciwciał w surowicy.
14. Choroba nerek z wysokim ryzykiem nawrotu (tj. ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych).
15. Zaawansowane zwłóknienie lub marskość wątroby wtórna do rozpoznania wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub C.
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca; czynna pozanerkowa choroba autoimmunologiczna wymagająca immunosupresji.
17. Czynna pozanerkowa choroba autoimmunologiczna wymagająca immunosupresji.
18. Choroba neuropsychiatryczna, która uniemożliwia wyrażenie świadomej zgody i/lub stawia pacjenta w grupie wysokiego ryzyka nieprzestrzegania wymogów dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
19. Mógł nie otrzymywać leków immunoterapeutycznych, takich jak inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (np. pembrolizumab, niwolumab i ipilimumab), inhibitory czynnika martwicy nowotworów, rytuksymab i interleukina-2 w ciągu 1 roku od leczenia w ramach badania.
20. Aktualne lub czynne nadużywanie alkoholu i/lub narkotyków w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
21. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 40.

Kryteria włączenia dawców:

1. Rodzeństwo identyczne z HLA przy typowaniu HLA w wysokiej rozdzielczości, które ma ≥18 lat.
2. Musi spełniać kryteria instytucjonalne dotyczące dawstwa przeszczepów HSPC.
3. Medycznie zdolny do tolerowania aferezy krwi obwodowej, w tym ważący ≥ 110 funtów, hemoglobiny ≥ 12 g/dl dla kobiet i 14 g/dl dla mężczyzn, liczby białych krwinek ≥ 3000/µl i płytek krwi ≥ 110 000/µl.
4. Stężenie kreatyniny w surowicy zgodnie z oczekiwaniami po oddaniu nerki i badaniach parametrów krzepnięcia; lub, jeśli są nieprawidłowe, zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.

Kryteria wykluczenia dawcy

1. Odbiorca jest bliźniakiem jednojajowym.
2. Niezgodność ABO z odbiorcą.
3. Medycznie niezdolny do tolerowania aferezy krwi obwodowej (np. mały rozmiar ciała, słaby dostęp naczyniowy, nieodpowiedni kandydat do umieszczenia cewnika centralnego).
4. Ciąża (potwierdzona testem ciążowym z moczu lub surowicy) lub karmiąca.
5. Seropozytywność w kierunku HIV 1 lub 2 na podstawie badania przeciwciał/antygenów w surowicy 4. generacji, HTLV I lub II na podstawie badania przeciwciał w surowicy lub wirusa Zachodniego Nilu na podstawie IgM w surowicy i PCR.
6. Aktywne zakażenie bakteryjne, grzybicze, mykobakteryjne lub wirusowe (w tym czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub C).
7. Zaburzenie psychiczne, związane z uzależnieniami, neurologiczne lub inne, które upośledza zdolność do wyrażenia świadomej zgody na udział w tym badaniu.
8. Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat, innej niż nieczerniakowy nowotwór skóry lub nowotwór niskiego ryzyka we wczesnym stadium z ≥90% 5-letnim przeżyciem bez chemioterapii lub immunoterapii.
9. Brak aktualnego lub niedawnego stosowania doustnych antykoagulantów. (Dla celów tego badania niedawny definiuje się jako mniej niż 60 dni przed aferezą.). Uwaga: do badania można włączyć stosowanie aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu bólu i stanów zapalnych, ale leki te należy odstawić na 14 dni przed aferezą. - działanie płytkowe/przeciwzakrzepowe są wykluczone.