Retroaktive immunologische Toleranz bei Patienten mit gut funktionierenden vorbestehenden HLA-identischen Nierentransplantationen

Einschlusskriterien für Empfänger:

1. Männer und Frauen im Alter von 18 Jahren und älter mit einer vorbestehenden Nierentransplantation von einem HLA-identischen Lebendspender.
2. Eine bereits bestehende lebende Nierentransplantation muss innerhalb von 3 Monaten bis 5 Jahren ab dem Datum der geplanten HPSC-Infusion erfolgen.
3. Keine Abstoßungsreaktion in der Anamnese bei aktueller HLA-angepasster Nierentransplantation.
4. Der Empfänger ist ohne größere Komplikationen nach der Transplantation, einschließlich De-novo-Malignität, aktiver Infektion oder Abstoßung.
5. Stabile Nierenfunktion für mindestens 3 Monate, definiert als keine Veränderung des Kreatinins von mehr als 30 % des Ausgangswertes.
6. Zustimmung zur Teilnahme an der Studie und Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung.
7. Erfüllt institutionelle Kriterien für die HSPC-Infusion.
8. Wohnhaft oder bereit, in den ersten sechs Monaten der Studie innerhalb von 3 Stunden mit dem Bodentransport vom UCLA Medical Center entfernt zu bleiben.
9. Keine bekannte Kontraindikation für die Verabreichung von rATG oder Bestrahlung.
10. Wenn die Patientin eine gebärfähige Frau ist (d. h. kein dokumentiertes Fehlen von Eierstöcken oder Gebärmutter, Eileiterunterbindung in der Vorgeschichte oder postmenopausaler Status), muss die Patientin durch einen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest bestätigt werden, dass sie nicht schwanger ist, und muss der Praxis zustimmen a zuverlässige Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Hormonbehandlungen, Barrieremethoden oder Intrauterinpessar für mindestens 12 Monate nach der Transplantation. Karnofsky-Leistungswert (KPS) ≥ 70.
11. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % durch MUGA (Multi Gated Acquisition)-Scan oder Echokardiogramm.
12. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts und AST/ALT ≤ 2,0-mal die Obergrenze des Normalwerts.

Ausschlusskriterien für Empfänger:

1. Spender ist eineiiger Zwilling.
2. ABO-Inkompatibilität mit Spender
3. Geschichte der Multiorgantransplantation
4. Vorgeschichte von Abstoßungsreaktionen mit aktueller HLA-angepasster Nierentransplantation
5. Bekannte Allergie gegen Kaninchenproteine
6. Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von nicht-melanomatosem Hautkrebs und Malignität mit niedrigem Risiko im Frühstadium mit ≥90% 5-Jahres-Überlebensrate ohne Chemotherapie oder Immuntherapie.

7. Anamnestische schwerwiegende Komplikationen nach der Transplantation, einschließlich De-novo-Malignität, aktive/chronische Infektion oder Abstoßung, mit Ausnahme von Malignität mit niedrigem Risiko im Frühstadium

   ≥90 % 5-Jahres-Überlebensrate ohne Chemotherapie oder Immuntherapie und nicht-melanomatöser Hautkrebs.

8. Verschlechterung der Nierenfunktion über das vorangegangene 3-Monats-Intervall, definiert als eGFR über 30 % des Ausgangswerts.
9. Schwanger (bestätigt durch Schwangerschaftstest im Urin oder Serum) oder stillend.
10. Leukopenie (mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen < 3.000/µl) oder Thrombozytopenie (mit einer Thrombozytenzahl < 70.000/µl).
11. EBV-, CMV- und BK-PCR-negativ zum Zeitpunkt der HPSC-Infusion wird bevorzugt, aber wenn sie eine Vorgeschichte von + CMV/BK-PCR hatten, sollte dies nach 3 Monaten behoben sein.
12. Aktive bakterielle, pilzliche, mykobakterielle oder virale Infektion (einschließlich aktiver Hepatitis B und/oder C).
13. Seropositivität für HIV 1 oder 2 durch Antikörper-/Antigentest im Serum der 4. Generation oder HTLV I oder II durch Antikörpertest im Serum.
14. Nierenerkrankung mit hohem Rezidivrisiko (d. h. fokale segmentale Glomerulosklerose).
15. Fortgeschrittene Leberfibrose oder Leberzirrhose als Folge einer Hepatitis B- und/oder C-Diagnose.
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen; aktive extrarenale Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert.
17. Aktive extrarenale Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert.
18. Neuropsychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit zur Einverständniserklärung ausschließt und/oder den Patienten einem hohen Risiko für die Nichteinhaltung der Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie aussetzt.
19. Möglicherweise keine Immuntherapeutika wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab), Tumornekrosefaktor-Inhibitoren, Rituximab und Interleukin-2 innerhalb von 1 Jahr der Studienbehandlung.
20. Aktueller oder aktiver Missbrauch von Alkohol und/oder Drogen innerhalb der letzten 6 Monate.
21. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 40.

Einschlusskriterien für Spender:

1. HLA-identisches Geschwisterkind mit hochauflösender HLA-Typisierung, das ≥ 18 Jahre alt ist.
2. Muss institutionelle Kriterien für die Spende von HSPC-Transplantaten erfüllen.
3. Medizinisch geeignet, periphere Blutapherese zu tolerieren, einschließlich Gewicht ≥ 110 Pfund, Hämoglobin ≥ 12 g/dL für Frauen und 14 g/dL für Männer, Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 3.000/µL und Blutplättchen ≥ 110.000/µL.
4. Serumkreatinin wie erwartet nach Nierenspende und Gerinnungsparameterstudien; oder, falls anormal, werden die Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.

Ausschlusskriterien für Spender

1. Empfänger ist eineiiger Zwilling.
2. ABO-Inkompatibilität mit Empfänger.
3. Medizinisch nicht geeignet, eine periphere Blutapherese zu tolerieren (z. kleine Körpergröße, schlechter Gefäßzugang, kein geeigneter Kandidat für die Platzierung eines zentralen Katheters).
4. Schwanger (bestätigt durch Schwangerschaftstest im Urin oder Serum) oder stillend.
5. Seropositivität für HIV 1 oder 2 durch Serumantikörper-/Antigentest der 4. Generation, HTLV I oder II durch Serumantikörpertest oder West-Nil-Virus durch Serum-IgM und PCR.
6. Aktive Infektion durch Bakterien, Pilze, Mykobakterien oder Viren (einschließlich aktiver Hepatitis B und/oder C).
7. Psychiatrische, süchtige, neurologische oder andere Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, eine echte informierte Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie zu geben.
8. Anamnese einer bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre außer Nicht-Melanom-Hautmalignomen oder Niedrigrisiko-Bösartigkeit im Frühstadium mit ≥90 % 5-Jahres-Überlebensrate ohne Chemotherapie oder Immuntherapie.
9. Keine aktuelle oder kürzliche Anwendung von oralen Antikoagulanzien. (Für die Zwecke dieser Studie ist „kürzlich“ definiert als weniger als 60 Tage vor der Apherese). Hinweis: Die Verwendung von Aspirin und nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen ist für die Teilnahme an der Studie erlaubt, aber diese Arzneimittel müssen 14 Tage vor der Apherese abgesetzt werden, jedoch müssen Probanden, die Aspirin als Gegenmittel einnehmen -Blutplättchen-/antithrombotische Wirkung, sind ausgeschlossen.